Selv om det anvendes i entallet, henviser udtrykket penicillin ikke til et enkelt lægemiddel, men til en stor gruppe af molekyler, der anvendes til behandling af talrige bakterieinfektioner.
Opdagelsen af penicillin
Opdagelsen af penicillin tilskrives lægen og biologen Alexander Fleming.
I 1928 gennemførte Fleming forskning om nogle patogene bakterier og dyrkede dem i specielle kulturplader. En af disse plader blev forurenet af en svamp, Penicillium notatum (nu kendt som Penicillium chrysogenum ). Det, der ramte Fleming mest, var ikke det faktum, at svampen var vokset i kulturmediet, men det faktum at det var i stand til at dræbe alle de bakterier, der var omkring det, skabte en aura af inhibering af bakteriel vækst omkring til deres kolonier.
Fleming forstod straks, at den antimikrobielle aktivitet kunne tilskrives et stof produceret af samme svamp og isolerede det i et forsøg på at identificere dette særlige stof.
Efter flere forsøg lykkedes Fleming endelig at isolere fra sin svamp en slags "saft" og kaldte den penicillin .
Fleming administrerede hans penicillin til dyr inficeret med de samme bakterier, der var følsomme for dette stof in vitro og lykkedes at opnå positive resultater. Den succes, der blev opnået hos dyr, fik Fleming til at forsøge at anvende penicillin til patienter selv, der havde fået infektioner.
I 1929 besluttede Fleming at offentliggøre sin forskning og resultaterne af hans kliniske tests. På grund af en række ufordelagtige omstændigheder og på grund af det umulige at rense penicillinet på en sådan måde, at det gør det brugbart i fuld sikkerhed og også i stor skala hos mænd, blev dette lovende antimikrobielle middel afsat.
Ti år senere lykkedes en gruppe engelske kemikere (herunder Abraham, Chain, Florey og Heatley) efter omfattende forskning og forskellige forsøg til at isolere det dyrebare antibiotikum. I 1941 begyndte kliniske forsøg at fastslå effektiviteten og sikkerheden af penicillin i humane infektioner, og i 1943 begyndte produktionen i stor skala.
Generelle struktur af penicilliner
Penicillinet opnået fra kulturerne af P. notatum var i virkeligheden ikke et enkelt molekyle, men en blanding af forskellige forbindelser, som adskiller sig på grund af nogle variationer i deres kemiske struktur. Den udførte undersøgelse fremhævede senere dette faktum; Endvidere blev det opdaget, at forskellige molekyler kunne opnås ved at foretage ændringer i sammensætningen af kulturmediet.
Mere præcist blev det opdaget, at ved at tilsætte phenyleddikesyre til dyrkningsmediet blev penicillin G (nu kendt som benzylpenicillin ) opnået. Hvis derimod var store mængder phenoxyeddikesyre til stede i dyrkningsmediet, blev penicillin V opnået (nu kendt som phenoxymethylpenicillin og betragtet som forfædler af syrefaste penicilliner).
Det blev også opdaget, at ved at eliminere visse elementer fra svampekulturmediet kunne hovedkernen af alle penicilliner opnås: 6-aminopenicillansyre (eller 6-APA ).
6-APA indeholder inden for den farmakopor af penicilliner, det er den del af molekylet, der giver den antibiotiske aktivitet til denne type lægemidler. Dette farmakofor er β-lactamringen .
Takket være opdagelsen af 6-APA var det muligt at opnå - syntetisk - mange nye typer penicilliner, hvoraf nogle stadig anvendes i terapi.
Hvad angår de helt naturlige penicilliner, er de eneste, der stadig anvendes i dag i terapi, benzylpenicillin og phenoxymethylpenicillin.
Indikationer
Til hvad det bruger
Takket være tilgængeligheden af talrige og forskellige typer af molekyler, er penicilliner indikeret til behandling af en bred vifte af infektioner forårsaget af flere bakterier, både Gram-positive og Gram-negative.
Handlingsmekanisme
Penicilliner udøver deres antibiotiske virkning ved at hæmme syntesen af peptidoglycan (den bakterielle cellevæg).
Peptidoglycan er en polymer bestående af to parallelle kæder af nitrogenerede kulhydrater, sammenføjet ved tværgående bindinger mellem aminosyrerester. Disse tværgående bindinger dannes takket være et bestemt enzym kaldet transamidase .
Penicillinerne binder til transammidasen, der forhindrer dannelsen af de førnævnte tværgående bindinger, hvorved der opstår svage områder inden for den peptidoglykanske struktur, der fører til cellelys og den deraf følgende død af bakteriecellen selv.
Penicillinresistens
Nogle typer af bakterier er resistente over for penicilliner takket være produktionen af et bestemt enzym, β-lactamase . Dette enzym er i stand til at hydrolyse β-lactamringen af penicilliner, inaktivere dem.
For at overvinde dette fænomen kan penicilliner indgives i forbindelse med andre bestemte typer af molekyler, β-lactamaseinhibitorer . Disse forbindelser er i stand til at forhindre virkningen af bakterielle enzymer, således at penicilliner kan udføre deres terapeutiske virkning.
Imidlertid er antibiotikaresistens ikke kun forårsaget af bakteriernes produktion af disse enzymer, men kan også skyldes andre mekanismer.
Disse mekanismer omfatter:
- Ændringer i strukturen af antibiotiske mål;
- Oprettelse og brug af en metabolisk vej forskellig fra den, der hæmmes af lægemidlet
- På denne måde forhindrer ændringer i cellepermeabilitet for medikamentet passage eller adhæsion af antibiotikumet til bakteriecellemembranen.
Udviklingen af antibiotikaresistens er steget betydeligt de seneste år, hovedsageligt på grund af misbrug og misbrug, der er gjort af det.
Derfor risikerer selv en klasse af molekyler så store og kraftfulde som penicilliner at blive mere ubrugelige og ineffektive hver dag på grund af den kontinuerlige udvikling af mange resistente bakteriestammer.
Klassificering af penicilliner
Penicilliner klassificeres generelt efter deres indgivelsesvej, deres aktionsspektrum og deres kemiske og fysiske egenskaber.
Penicillin forsinkelse
Disse penicilliner findes i form af salte og anvendes parenteralt.
Den saltede form af stoffet tillader en langsom frigivelse inde i kroppen, når den er blevet administreret.
Denne type penicillin anvendes, når en langvarig frigivelse af lægemidlet er nødvendig for at holde plasma antibiotikakoncentrationen konstant over tid.
Benzylpenicillin benzathin og procainic benzylpenicillin er en del af denne kategori.
Syre-stabile penicilliner
Penicilliner nedbrydes let i et surt miljø, derfor kan de også nedbrydes inde i maven. Faktisk skal nogle typer penicilliner administreres parenteralt for at undgå deres nedbrydning.
Ved at lave nogle små ændringer i penicillins kemiske struktur er det muligt at opnå stabile molekyler selv i et surt miljø, hvilket giver mulighed for oral administration.
Syrestabile penicilliner er alle afledt af phenoxymethylpenicillin (penicillin V). Disse omfatter pheneticillin, propicillin, phenbenicillin og clometocillin .
Resistente β-lactamase penicilliner
Som navnet antyder, er penicillinerne i denne kategori resistente over for virkningen af β-lactamaser.
Denne type penicillin administreres sædvanligvis parenteralt.
Methicillin, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin og flucloxacillin tilhører denne kategori.
Bredspektret penicilliner
Disse penicilliner har et bredt spektrum af handlinger; Derfor er de nyttige til behandling af mange typer infektioner.
Nogle af penicillinerne i denne kategori kan indgives oralt, mens andre administreres parenteralt, men alle er følsomme overfor bakterielle β-lactamaser. Derfor administreres disse penicilliner meget ofte i kombination med β-lactamasehæmmere.
Ampicillin, pivampicillin, bacampicillin, metampicillin, amoxicillin, carbenicillin, carindacillin, carfecillin, mezlocillin, piperacillin, azlocillin, sulbenicillin, temocillin og ticarcillin tilhører denne kategori.
B-lactamasehæmmere
Disse forbindelser er ikke penicilliner, men har en kemisk struktur, der ligner meget af 6-APA. De er i stand til at hæmme bakterielle β-lactamaser, således at de forhindrer nedbrydningen af penicilliner og giver dem mulighed for at udføre deres terapeutiske virkning. Desuden har de også en svag antibakteriel virkning.
Clavulansyre, sulbactam og tazobactam er β-lactamaseinhibitorer.
Penicillin allergi
Penicilliner er en klasse af stoffer, der let kan udløse allergiske reaktioner. Generelt er disse reaktioner milde og forsinkede i naturen og kan forekomme i form af udslæt og kløe.
Meget sjældent manifesterer intolerance på en akut og svær måde, men hvis dette sker, skal stoffet stoppes straks.
Hos patienter med en historie med akut og alvorlig penicillinintolerance er behandlinger med andre typer af β-lactamantibiotika (som f.eks. Cefalosporinbaseret behandling) også kontraindiceret.
Der kan dog være tilfælde, hvor personer bliver opmærksomme på penicilliner uden at være opmærksom på dem. dette kan ske ved indtagelse af fødevarer eller stoffer, der er forurenet af disse antibiotika.
Penicillinerne skal fremstilles i separate planter og adskiller sig fra dem, der anvendes til fremstilling af andre lægemidler, for at undgå utilsigtet kontaminering og den mulige sensibilisering af de personer, der vil fortsætte med at tage det forurenede lægemiddel.
Hvad angår mad, skal dyrene, som antibiotika er blevet indgivet, dog holde op med at tage stoffet i lang tid, før de er bestemt til konsum.
I tilfælde af allergi over for penicilliner kan alternative antibiotika gives, såsom erythromycin (forløberen af makrolidantibiotika ) eller clindamycin (et antibiotikum tilhørende lincosamidklassen ).
