generalitet
forudsætning
Blodceller stammer fra knoglemarven, et væv, der er til stede i hele skeletet ved fødslen, mens det hos voksne er hovedsageligt placeret i flade ben, som brystbenet, bækkenet, kraniet og ribbenene.
Processen med dannelse og modning af blodceller kaldes hæmatopoiesis .
Hæmatopoies forekommer takket være knoglemarvets evne til at producere umodne hæmatopoietiske celler, der kaldes multipotente eller totipotente blodstamceller. Disse celler har potentialet til at differentiere i alle de cellelinjer, der udgør blod (røde blodlegemer eller røde terninger, hvide blodlegemer og blodplader).
Alle blodcelletyper er derfor afledt af en enkelt hæmatopoietisk stamcelle, som - afhængigt af stimulus eller mediator, som betyder celledifferentiering - kan følge forskellige differentieringslinjer, op til morfologisk og funktionelt karakteriserer forskellige forstadier (af hvide blodlegemer, røde kugler og blodplader). Derefter udvikles disse fuldt fungerende blodceller fra disse precursorer gennem en "modning" -proces.
Linjerne "differentiering" og "modning" kan fortsætte i to hovedretninger (figur):
- den lymfoidlinie, hvorfra lymfopojosen, der giver anledning til lymfocytterne (en type hvid blodlegeme, specifikt (B, T og NK lymfocytter eller "NATURLIG KILLER") starter
- den myeloidiske linje, hvorfra myelopoiesis udvikler sig, en proces, der fører til produktion af andre hvide blodlegemer - som er monocytter og granulocytter (neutrofiler, basofiler, eosinofiler) - men også af megakaryocytter (blodplader) og modne røde blodlegemer.
I nærvær af leukæmi virker fremgangsmåden beskrevet ovenfor ikke korrekt: en "skør" knoglemarv spredes på en ubegrænset og autonom måde i en enkelt retning, på grundlag af hvilken den vil blive omtalt som lymfoid eller myeloid leukæmi. I begge tilfælde er denne neoplastiske proliferation (leukæmier "blodtumorer") på en akut og pludselig måde (akut leukæmi) eller langsom og gradvis (kronisk leukæmier) - den normale balance og funktionalitet af blodceller med konsekvenser ofte dramatisk for patientens sundhed.
Kronisk myeloid leukæmi (CML) er et myeloproliferativt syndrom kendetegnet ved proliferation og progressiv akkumulering af granulocytceller på medullærniveau.
Sygdommen stammer fra den unormale transformation af multipotente hæmatopoietiske stamceller, som opretholder den initiale kapacitet til at proliferere og differentiere, men kun mod leukocytlinjen. En klonal population af umodne granulocytter akkumuleres derfor i knoglemarv og blod som følge af overdreven klonudvidelse, som også kan påvirke andre cellulære serier, som dem, der er beregnet til fremstilling af megakaryocytter (blodplader), monocytter og undertiden endda lymfocytter. Initialt beholder de leukæmiske celler en del af evnen til at modne og producere "normale" blodlegemer, hvilket delvis forklarer det mindre aggressive forløb af CML sammenlignet med akutte leukæmier. Desuden forsvinder normale stamceller ikke fuldstændigt i kronisk myeloid leukæmi, og de kan igen ses efter lægemidlets undertrykkelse af leukæmisk klon.
Kort sagt. Myeloproliferative syndromer.
Myeloproliferative syndromer er neoplastiske sygdomme i det hæmatopoietiske system præget af den ændrede produktion af modne eller umodne celler af de myelide linjer (granulo-monocytisk, blodplade, erytrocytisk). Disse neoplasmer kan opdeles i akut, subakut og kronisk : denne sondring refererer til sygdommens forløb og varighed.
Navnlig er alle kroniske myeloproliferative syndrom forbundet med knoglemarvsændringer og har tendens til at udvikle sig i fremskredne stadier til akutte (for eksempel er kronisk myeloid leukæmi, hvis den ikke behandles uændret, bestemt til at udvikle sig i gennemsnit i 5 år i akut leukæmi ).
Årsager
Årsagen til patologien ligger i en klonal anomali af myeloid stamcellen. Kronisk myeloid leukæmi er en af de første sygdomme, hvor det var muligt at identificere en specifik kromosomal ændring som en udløsende faktor: Philadelphia-kromosomet, fra navnet på den by, hvor det blev opdaget og beskrevet i 1960. Denne ændring er ikke arvelig, så det er ikke til stede fra fødslen og er erhvervet gennem hele livet.
Den første episode, der hjælper med at bestemme begyndelsen af den neoplastiske udvikling, er ikke klar, men de hændelser, der fremmer sygdommens udvikling, er blevet opdaget og defineret:
- Et unormalt kromosom udvikler sig: Philadelphia-kromosomet.
Menneskeceller indeholder normalt 23 par kromosomer, de strukturelle enheder, hvori DNA er organiseret, som indeholder instruktionerne (gener), der styrer cellerne i vores krop.
Hos patienter med kronisk myeloid leukæmi udveksler blodkromosomerne af blodceller genomsegmenter gensidigt gennem en proces kaldet translokation; Især et fragment, der løsner fra kromosom 9, tilføjer sig til den ødelagte del af kromosomet 22, medens fragmentet, som løsner fra kromosom 22, er placeret på den ødelagte del af kromosom 9. Således sker en afbalanceret translokation, der involverer enderne af de lange arme af kromosomer 9 og 22 med dannelse af:
- et mindre kromosom 22 end dem der findes hos raske forsøgspersoner (kaldet Philadelphia-kromosom )
- et kromosom 9, der er langstrakt.
- Det unormale kromosom skaber et nyt gen.
Nøglebegreber: Ruptur på kromosom 9 forekommer på niveauet af genet kaldet "ABL" (Abelson). Ruptur på kromosom 22 involverer i stedet "BCR" -genet ("breakpoint cluster region").
ABL, som undergår en mutation som følge af brud, binder til den resterende del af BCR genet på kromosom 22; fra denne fusion stammer fra et anomalt gen kaldet "BCR / ABL".
Uddybning: Den gensidige translokation, der skaber Philadelphia-kromosomet, involverer proto-onkogen c-ABL (Abelson, et gen, der kan blive en onkogen efter at have undergået en ændring), som fjernes fra kromosom 9 og indsættes på kromosom 22 i korrespondance af BCR- genet (Breakpoint Cluster Region): Denne begivenhed svarer til oprettelsen af det uregelmæssige fusionsgen BCR / ABL (i sit nye ABL-sted er fusioneret med BCR-genet), som transkriberes, hvilket producerer et tyrosinkinaseprotein, der er i stand til kraftigt stimulere celleproliferation og reducere apoptose.
- Det nye gen fremmer klonal proliferation af neoplastiske celler.
Nøglebegreber: BCR-ABL-fusionsgenet inducerer produktionen af et unormalt protein, som intervenerer i transformationen af stamcellen fra normal til leukæmisk.
Uddybning: Problemet er, at produktet af translokationen danner BCR-ABL- genet, som virker som en onkogen. Derfor er det i stand til at bestemme den dominerende modalitet af tumortransformationen, der koder for et protein (p210) med stærk tyrosinkinaseaktivitet, som forårsager blaster (udifferentierede celler, der for det meste indeholder det uregelmæssige Philadelphia-kromosom) "udødelige".
Kinasaktiviteten fremkalder en proliferativ fordel, hvilket svarer til en klonal lidelse: Hovedresultatet er en hyperplasi af de myelide forstadier i knoglemarven, mens vi bevidner ophøjelsen i perifert blod af modne elementer af neutrofile granulocyt-serien og deres forstadier, en stigning i antallet af eosinofiler, monocytter og basofiler.
Epidemiologi
Kronisk myeloid leukæmi er den hyppigste af myeloproliferative syndromer: Den udgør omkring 15-20% af alle voksne leukæmier, med en forekomst af 1-2 tilfælde pr. 100.000 individer hvert år.
Sygdommen kan forekomme i alle aldre, men det er sjældent hos mennesker under 10 år, og kun 10% af tilfældene involverer emner mellem 5 og 20 år. Den gennemsnitlige alder ved diagnosen er 45-55 år. Kronisk myeloid leukæmi kan forekomme i begge køn, selv om den er lidt hyppigere hos mænd end hos kvinder.
Symptomer
Ved starten kan kronisk myeloid leukæmi være helt asymptomatisk. De fleste patienter oplever et gradvist fald i de generelle forhold.
Symptomerne, når de er til stede, er generiske og af beskedenhed og kan afhænge af udvidelsen af granulocytter og blodplader - næsten udelukkende relateret til stigningen i volumen i milten (bemærk at alle kroniske myeloproliferative sygdomme er karakteriseret ved splenomegali) - eller være forårsaget af anemisering. I de fleste tilfælde er diagnosen tilfældig: Forud for et simpelt rutinemæssigt blodtal, der præsenterer leukocytose eller unormale værdier af hæmoglobin eller blodplader, kan forekomsten af kronisk myeloid leukæmi formodes at være mistanke om. I 85% af tilfældene diagnosticeres sygdommen i den kroniske fase.
De kliniske tegn, der kan findes, er:
- Tilstedeværelse af Philadelphia-kromosom;
- Reduceret leukocyt alkalisk phosphatase;
- Vægttab
- Feber;
- Øget modtagelighed for infektioner på grund af nedsat leukocytaktivitet;
- Nat sved;
- Artralgi (smerte påvirker en ledd og vævet omkring det);
- Hyperuricæmi (patologisk ophobning af urinsyre i blodet);
- Abdominal smerter i den rigtige hypokondrium for miltinfarkter;
- Knogler, hvis der er en intens medulær proliferation (især i de sidste faser af patologien).
Negative prognostiske kriterier
- Avanceret alder;
- Forhøjet leukocytose, da det indikerer en stor tumormasse;
- splenomegali;
- Blokerende symptomer på modenhed af knoglemarvceller og forøget proliferation (accelereret fase);
- Forøgede perifere blaster, forøget anemisering, trombocytopeni, feber, knoglesmerter, forhøjede basofiler og eosinofiler.
Vigtigste kliniske træk ved CHRONIC MYELOID LEUKEMIA | ||
blødning | + + | PROGNOSTISKE FAKTORER |
trombose | - |
|
feber | + | |
Knogler | + | |
hypertension | - | |
splenomegali | 95% | |
Stadier af sygdommen
Tiden mellem sygdommens biologiske udbrud og dets kliniske manifestation kan variere fra måneder til få år. Faktisk er det muligt at skelne i det naturlige kliniske forløb af kronisk myeloid leukæmi i fire faser, der henviser til sygdommens aggressivitet: initialfase, kronisk fase, accelereret fase og blastkrise. Lægen bestemmer scenen ved at måle procentdelen af syge celler på sunde, i blodet eller i knoglemarv. En højere procentdel af patologiske celler karakteriserer de mest avancerede stadier af neoplasma.
Stadierne af kronisk myeloid leukæmi er:
- Indledende fase: asymptomatisk. Leukocytose er beskeden, og tilstedeværelsen af Philadelphia-kromosomet overstiger ikke 20%.
- Kronisk fase (tager ca. 3-5 år): Generelt er det den fase, der giver det bedste respons på behandlingen. Livskvaliteten er generelt god, og vi er vidne til den klonale ekspansion af den leukæmiske befolkning, der stadig er i stand til at skelne normalt.
- Accelereret fase : den repræsenterer et mellemstadium, hvor vi ser sygdommens progression: den leukæmiske celle mister evnen til at modne, og der er en reduktion indtil normale stamceller, der forsvinder, samt bistand til diffusion af specifikke kromosomale og molekylære anomalier ekstra.
- Krisblast . Sygdommen udvikler sig klart i akut myeloproliferativ syndrom med akkumulering af transformerede blaster, blokeret i et tidligt stadium af differentiering og ved yderligere kromosomale ændringer, såsom et andet Philadelphia-kromosom, tromomi af kromosom 8, isokromosom 17 og andre ændringer i belastning af kromosomer 1, 3, 19, 20 og 21.
