Nogle forbindelser, som tilhører de forskellige individuelle grupper, beskrives kort.
Type M1 muscarinreceptoragonistmedikamenter
Som beskrevet i den foregående artikel indbefatter i øjeblikket de stoffer, der anvendes til Alzheimers sygdom, inhibitorer af a-acetylcholinesterase. Ulempen ved brugen af disse lægemidler skyldes det faktum, at de er baseret på integriteten af de nervøse strukturer, som i Alzheimers patient fortsætter med at degenerere, hvilket i fremtiden skaber inhibitorerne af ™ mindre og mindre effektive acetylcholinesteraser. Endvidere er en anden ulempe ved, at disse lægemidler er til stede, manglen på selektivitet over for specifikke receptorer. I øjeblikket har mange videnskabelige undersøgelser vist, at stimuleringen af muscarinreceptorer af type M1, men ikke M2, kan føre til en reduktion af β-amyloidniveauer. En reduktion i β-amyloidniveauer betyder at bremse progressionen af Alzheimers sygdom, som som tidligere beskrevet også er karakteriseret ved β-amyloidakkumulering.
Hvad angår muscariniske M1-receptorer, er de stort set lokaliseret i hippocampus og i cortex, to hjerneområder, hvor det største cholinerge underskud opstår på grund af det progressive tab af cholinerge neuroner. Det er også kendt, at M1-receptorer er involveret i kortvarig hukommelse.
Blandt de forskellige forbindelser, der aktuelt testes, som virker på den muscariniske M1-receptor, synes det interessant at være AF102B og Talsaciclidina . Faktisk har langtidsbehandling med disse lægemidler ført til en reduktion af β-amyloidniveauer i cerebrospinalvæsken hos patienter med Alzheimers sygdom. Dette har ført til hypotesen om, at stigningen i kolinerg funktion kan nedsætte sygdommens progression ved at reducere akkumuleringen af β-amyloid.
Et andet interessant, men begrænset stof er Xanomelin, som virker som en M1 / M4-agonist. Dette lægemiddel fører til forbedringer i kognitive funktioner og en reduktion af adfærdsmæssige lidelser, som undertiden ledsager patienter med Alzheimers sygdom. Desværre har Xanomelina skadelige virkninger på gastrointestinalt niveau, og derfor er brugen begrænset. I øjeblikket bliver det imidlertid undersøgt for behandling af psykiatriske lidelser som skizofreni.
Nikotinreceptoragonistmedikamenter
Tabet af cholinerge neuroner hos Alzheimers patienter har antydet, at nikotinreceptorer kunne være et nyttigt terapeutisk mål. For nylig har forskning fokuseret på nikotinreceptoragonister af a7-typen, da det er dominerende i hjernegrupper, der udviser cholinerge degeneration under Alzheimers sygdom. Endvidere blev det observeret, at stimulering af nikotinreceptorer af a7-type beskytter celler fra β-amyloid-induceret degenerering. Blandt de forskellige syntetiserede forbindelser var ABT-107 af særlig interesse, der viste kognitive forbedringer hos aber, rotter og mus. Det er også blevet observeret, at denne forbindelse inducerer en forbedring af korttidshukommelsen, når den gives i kombination med donepezil, en hæmmer af a-acetylcholinesterase. ABT-107 blev også for nylig testet hos mennesker i sunde kontroller, og det viste sig at være godt tolereret, med god farmakokinetik og kun milde bivirkninger.En anden forbindelse, der stadig er i forsøgsfasen, som synes at give lovende svar, er EVP-6124 . I den kliniske fase blev den oprindeligt testet på 48 deltagere, der præsenterede mild til moderat Alzheimers sygdom. Disse patienter blev behandlet i 30 dage med EVP-6124 i kombination med en klassisk acetylcholinesterasehæmmer. De opnåede resultater viste, at bivirkningerne ikke var alvorlige, og der blev også observeret nogle forbedringer i niveauet af opmærksomhed, verbal fluiditet og udøvende funktioner (for executive functions s '™ betyder et sæt af nødvendige processer at udføre en bestemt opgave, f.eks. arbejdshukommelse, problemløsning, design og mere).
Anti β-amyloid antistoffer
Anti-β-amyloidmonoklonale antistoffer anvendes ved passiv immunisering i et forsøg på at reducere β-amyloidproteiniveauer. Blandt disse monoklonale antistoffer, der stadig findes i forsøgsfasen, kan bapineuzumab f.eks. Findes . Fase 2 (eller terapeutisk udforskende) undersøgelser er blevet udført, hvor den terapeutiske aktivitet af det potentielle lægemiddel begynder at blive undersøgt, det vil sige dets evne til at producere de ønskede helbredende virkninger på den menneskelige organisme. Det blev observeret, at bapineuzumab i et forsøg førte til reduktionen af β-amyloidprotein. Desværre blev der i andre kliniske forsøg ikke observeret forskelle i kognitive evner mellem gruppen behandlet med det potentielle lægemiddel og placebogruppen. Hvad angår de bivirkninger, der blev observeret i begge forsøg, viste 10% af de personer, der deltog i forsøget, vasogent cerebralt ødem, der sandsynligvis var forbundet med den højeste dosis af lægemidlet. Endvidere blev der efter behandling med bapineuzumab observeret en signifikant reduktion i tau-proteinniveauer hos patienter med Alzheimers sygdom.
Et andet monoklonalt antistof, der bruger β-amyloid som mål er solanezumab . I modsætning til bapineuzumab, der er rettet mod amyloidplakker, er solanezumab i stand til at genkende nogle varianter af β-amyloidprotein (β-amyloid 13-28), som ikke er anerkendt af solanezumab. Endvidere er en anden meget vigtig forskel solanezumabs evne til at binde til opløseligt β-amyloid, som for nylig er blevet vist at være skadeligt, selv før de danner plaques. Nylige undersøgelser viser, at solanezumab reducerer akkumuleringen af β-amyloid i niveauet af neuritiske plaques. Med hensyn til de skadelige virkninger, der synes at være på grund af administrationen af solanezumab, er der hidtil vist en lille kuldegysning, kvalme, opkastning, hovedpine, rygsmerter og hoste i forsøgsfasen.
Γ-secretase inhibitorer
.Lad os først kort opsummere hvilke senile plaques der er lavet af. Hovedproteinkomponenten i senile plaques dannes af β-amyloid (som beskrevet i de foregående kapitler). β-amyloid (Ap) stammer fra den enzymatiske nedbrydning af APP (Amyloid Precursor Protein), et transmembranprotein udtrykt ubiquitøst i nerveceller. Den metaboliske nedbrydning af APP kan følge to måder: En path defineret som amyloidogen af p-sekretasen, som spalter APP i to fragmenter af hvilke en opløselig N-terminal og en C-terminal transmembran, som efterfølgende nedbrydes af y-sekretase med efterfølgende dannelse af β-amyloid. APP-nedbrydning kan også følge en vej kaldet ikke-amyloidogen, som vil blive diskuteret senere.
Blandt de y-sekretasehæmmere, der i øjeblikket er i kliniske forsøg, er der begacestat, et lægemiddel, der er i stand til selektivt at hæmme spaltningen af Aβ-precoritatorproteinet (APP), hvilket følgelig fører til en reduktion i Aβ-dannelse. I undersøgelser udført på transgene dyremodeller, der overudtrykte APP, inducerede oral behandling med begacestat en reduktion i hjernen, plasma og cerebrospinalvæske af Aβ-niveauer. Ikke kun det på kognitivt niveau blev også observeret en dosisafhængig inversion af kontekstuelle hukommelsesunderskud (dvs. evnen til at huske kilden og omstændighederne i en bestemt begivenhed).
