generalitet
Alkyleringsmidler er en klasse af lægemidler, der anvendes til behandling af kræft. Disse molekyler virker ved at interkalere (dvs. indsætte) alkylgrupperne mellem de to tråde, der udgør den dobbelte helix af DNA.
I sunde celler er der forsvarsmekanismer til at reparere den skade, der kan opstå for DNA. I tumorceller er disse mekanismer på den anden side meget mindre effektive, og derfor er de syge celler særligt følsomme for skade forårsaget af alkyleringsmidler. Imidlertid viser disse forbindelser også en vis toksicitet overfor raske celler, især i niveauet af de væv, der er karakteriseret ved en hurtig cellulær omsætning, som for eksempel sker i mavemusklerne i mave-tarmkanalen, i knoglemarv eller på læder hår.
DNA består af to tråde sammenføjet for at danne en dobbelt helix.
DNA består af mange monomerer, kaldet nukleotider. Der er 4 typer nukleotider: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) og thymin (T), der kombinerer med eksklusive par af AT (adenin-thymin) og CG (cytosin-guanin), der holdes sammen af hydrogenbindinger .
Sekvensen af baser til stede langs DNA-molekylet bærer den genetiske information.
Alkyleringsmidler er dosisafhængige, dvs. mængden af kræftceller, der dør, er direkte proportional med mængden af anvendt stof.
De kan indgives alene eller i kombination med andre lægemidler og / eller andre terapeutiske strategier.
For nylig er det blevet opdaget, at hypertermi i kombination med terapi med alkyleringsmidler kan forbedre dens virkninger.
historie
Før deres anvendelse som antineoplastiske kemoterapeutiske midler, var alkyleringsmidler bedre kendt som " svovl-sennep ". Svovl sennepene er vesicerende gasser (dvs. de skaber blærer på huden), som blev brugt som kemiske våben under Første Verdenskrig.
To farmakologer - Louis Goodman og Alfred Gilman - begyndte at studere disse forbindelser i 1942 på anmodning af De Forenede Staters Forsvarsministerium. De to farmakologer bemærkede, at svovlbægler var stoffer, som var for flygtige til anvendelse i laboratorieundersøgelser, så de erstattede svovlatomet (S) af svovlbindere med et nitrogenatom (N). På denne måde opnåede de kvælstofholdige sennep, karakteriseret ved lavere volatilitet og større stabilitet.
Nitrogen sennep var de første alkyleringsmidler, der skal studeres for en mulig anvendelse i behandlingen af tumorer.
Typer af alkyleringsmidler
De alkyleringsmidler, der anvendes til behandling af kræft, kan opdeles i tre kategorier afhængigt af, hvordan de udfører deres handling.
Klassiske alkyleringsmidler
De klassiske alkyleringsmidler er defineret som sådan, fordi de i deres struktur har reelle alkyleringsgrupper, der indsættes i dobbelt DNA-strengen. Alkyleringsgruppen er bundet til et nitrogenatom til stede i guaninstrukturen (et af de fire nukleotider, der udgør DNA).
Denne kategori omfatter:
- Nitrogen sennep, herunder mecloretamin, melphalan, chlorambucil, estramustin, cyclophosphamid, ifosfamid og uramustin .
- Nitrosoureas, som omfatter carmustin, lomustin og streptozocin .
- Alkylsulfonaterne, blandt hvilke vi finder busulfan .
- Aziridiner, blandt hvilke vi finder thiotepa ( eller tio-TEPA ) og dets derivater. Disse lægemidler betragtes som regel klassiske alkyleringsmidler, men kan undertiden betragtes som ukonventionelle alkyleringsmidler.
Forbindelser, der virker som alkyleringsmidler
Disse forbindelser interkalerer ikke en sand alkylgruppe i DNA's dobbelstreng, men de binder til den på samme måde som de klassiske alkyleringsmidler binder.
Platinorgankomplekserne tilhører denne kategori. Blandt disse findes cisplatin, carboplatin, oxalylplatin og satraplatin .
Ukonventionelle alkyleringsmidler
Disse midler interkalerer en alkylgruppe i DNA's dobbelte helix, men - i modsætning til de klassiske alkyleringsmidler - er gruppen bundet til et oxygenatom, der er til stede i guaninstrukturen. Denne kategori omfatter procarbazin og triaziner (herunder decarbazin, mitozolomid og temozolomid ).
Applikationer
Alkyleringsmidler anvendes i vid udstrækning til behandling af talrige tumorer, herunder leukæmier, lymfomer, carcinomer og sarkomer. Nogle typer af alkyleringsmidler synes at være selektive for specifikke tumorer. Her er nogle eksempler:
- Nitrosoureas anvendes hovedsagelig til behandling af hjernetumorer;
- Melphalan anvendes i multipelt myelom;
- Alkylsulfonater anvendes til behandling af kronisk myeloid leukæmi;
- Thiotepa anvendes til behandling af bryst- og æggestokkræft og for blærepiller i papillær karcinom.
