generalitet
Antipsykotiske lægemidler - også kendt som neuroleptika - er stoffer, der anvendes til behandling af psykose.
Ifølge DSM-IV klassifikationen (den diagnostiske og statistiske vejledning om psykiske lidelser) omfatter psykotiske lidelser:
- Skizofreni;
- Skizofreniform lidelse
- Skizoaffektiv sygdom
- Delusional lidelse;
- Kort psykotisk lidelse;
- Fælles psykotisk lidelse;
- Stofinduceret psykotisk lidelse (såsom for eksempel amfetamin, LSD, kokain, etc.);
- Psykotisk lidelse på grund af generel medicinsk tilstand
- Psykotisk lidelse, der ikke er angivet ellers.
Generelt har antipsykotika en beroligende og antiallucinerende effekt og stabiliserer humør hos psykosepatienter.
På grund af bivirkningerne - selv alvorlige - som antipsykotika kan fremkalde, bør deres anvendelse imidlertid kun begrænses til behandling af meget alvorlige psykotiske lidelser, som for eksempel skizofreni.
skizofreni
Schizofreni er en psykiatrisk patologi, der forstyrrer individets evne til at kommunikere, dømme, tænke kohærent, at styre den følelsesmæssige sfære og skelne hvad der er sandt fra det, der ikke er.
Denne patologi er præget af to typer symptomer:
- Produktive (eller positive) symptomer, disse symptomer er forbundet med det vanlige begreb galskab og er vrangforestillinger (af forfølgelsestype, storhed eller tankegang), hallucinationer (overhovedet auditiv type, de såkaldte "stemmer"), tankegang og bizar opførsel
- Negative symptomer, ofte forveksles med en forsætlig social tilbagetrækning eller med den frivillige mangel på ansvar overfor andre. Disse symptomer omfatter følelsesmæssig fladning, tab af vital energi og fattigdom i både kvalitativ og kvantitativ tænkning.
Årsagerne til skizofreni er ikke helt klare, men det ser ud til, at både miljøfaktorer og en genetisk komponent er involveret.
I et forsøg på at forklare årsagen til starten af denne patologi er forskellige neurokemiske hypoteser blevet formuleret. Nogle af disse hypoteser vil blive kort illustreret nedenfor.
Dopaminerg hypotese
Ifølge denne hypotese vil skizofreni være forårsaget af en stigning i dopaminsignalet eller ved hyperaktivering af D2-lignende postsynaptiske hjerne-receptorer.
Denne hypotese understøttes af følgende fakta:
- Levodopa (et lægemiddel, der anvendes til behandling af Parkinsons sygdom og en dopaminprecursor), når den gives til skizofrene patienter, forværre symptomerne og - samtidig kan det fremkalde hallucinationer hos parkinsoniske patienter;
- Narkotika, som inhiberer dopaminsyntese, forstærker virkningen af antipsykotika;
- Høje niveauer af dopamin er blevet identificeret hos skizofrene patienter i visse hjerneområder og en stigning i antallet af D2-receptorer i hjernens limbiske og striatumområder.
Glutamatergisk hypotese
Ifølge denne hypotese skyldes skizofreni en glutamatmangel, en aminosyre, der har rollen som en excitatorisk neurotransmitter i centralnervesystemet.
Serotoninerg hypotese
Ifølge denne hypotese skyldes skizofreni en serotoninmangel. Denne teori er i overensstemmelse med den dopaminerge hypotese. Faktisk er serotonin en negativ modulator af dopaminerge veje og - dens mangel - kan forårsage hyperaktivitet.
Den dopaminergiske hypotese - selv om det ikke er tilstrækkeligt at forklare årsagerne til skizofreni - er bestemt meget krediteret, da næsten alle antipsykotika udøver en antagonistisk virkning på dopaminreceptorer.
Men med ankomsten af de nye antipsykotika (atypiske antipsykotika), som også har affiniteter for andre typer receptorer - såvel som for dopaminreceptorer - udvikles alternative hypoteser om den mulige årsag til skizofreni.
Udvikling af antipsykotika
Det første antipsykotiske lægemiddel - chlorpromazin - blev syntetiseret i 1950 af kemiker Paul Charpentier i et forsøg på at syntetisere analoger af promethazin, en phenothiazin udstyret med neuroleptisk og antihistaminaktivitet.
Senere opdagede den franske kirurg Laborit og hans samarbejdspartnere dette lægemiddels evne til at forbedre virkningerne af anæstesi. De bemærkede, at chlorpromazin selv ikke producerede bevidsthedstab, men favoriserede en tendens til at sove og en markant tilsidesættelse af omgivelserne.
I 1952 antydede psykiaterne Delay og Deniker, at chlorpromazin ikke kun var et middel, der kunne behandle agitation og angstsymptomer, men kunne også have en terapeutisk virkning i behandlingen af psykoser.
Fra det øjeblik på udviklingen af den første klasse af antipsykotiske lægemidler, begyndte phenothiaziner.
Ved slutningen af 1950'erne blev et andet antipsykotisk stof syntetiseret, der stadig anvendes i vid udstrækning og tilhører klassen af butyrophenoner, haloperidol.
Haloperidol blev tilfældigt opdaget af forsker Paul Janssen og hans samarbejdspartnere i et forsøg på at opnå lignende stoffer af meperidin (en opioid analgetik) med forøget analgetisk aktivitet. Ændringerne i meperidinmolekylet førte til udvikling af en analog, der havde forøget analgetisk aktivitet, men som samtidig havde antipsykotiske virkninger svarende til chlorpromazin.
Janssen og hans samarbejdspartnere forstod, at med passende strukturelle ændringer i molekylet af den opnåede analoge kunne de have elimineret den analgetiske virkning til fordel for neuroleptisk aktivitet. Efter disse modifikationer blev haloperidol endelig opnået. Dette lægemiddel blev markedsført i Europa fra 1958 og i USA begyndte i 1967.
Antipsykotiske lægemiddelklasser
Som nævnt ovenfor var den første klasse af antipsykotiske lægemidler, der skulle udvikles, phenotiaziner, efterfulgt af butyrophenonklassen.
Senere fortsatte forskning på dette område og muliggjorde syntesen af nye klasser af stoffer indtil opdagelsen af de nyeste atypiske antipsykotika.
phenothiaziner
I virkeligheden henviser udtrykket phenothiazin til en gruppe af molekyler, der besidder både antipsykotisk og antihistaminaktivitet. I dette tilfælde vil kun phenothiaziner med antipsykotiske egenskaber blive overvejet.
Phenothiaziner med neuroleptisk virkning er typiske antipsykotiske lægemidler, der virker ved at antagonisere D2 dopaminreceptorer. Chlpromazin, perphenazin, thioridazin, fluphenazin, prochlorperazin, perphenazin og acetofenzain falder ind under denne klasse.
Fenothiazinerne ud over de neuroleptiske egenskaber har også anti-emetiske egenskaber (dvs. antivomito).
butyrophenoner
Butyrophenones virker ved at antagonisere dopamin D2-receptorer og har en affinitet selv imod 5-HT2-receptorer af serotonin. Butyrophenones har også antiemetiske egenskaber udover antipsykotiske.
Haloperidol, droperidol, trifluperidol og spiperon tilhører denne klasse.
Benzamidderivater
Til denne kategori tilhører sulpiride, et atypisk antipsykotisk lægemiddel. Det virker ved at antagonisere D2 dopaminreceptorer. Sulpiride - ligesom alle atypiske antipsykotika - producerer mindre ekstrapyramidale bivirkninger.
Benzazepinderivater
Narkotika, der tilhører denne kategori, er alle atypiske antipsykotika, og de frembyder derfor en lavere forekomst af ekstrapyramidale bivirkninger sammenlignet med typiske antipsykotika.
De virker ved at antagonisere D2-receptorerne af dopamin og 5-HT2 af serotonin.
Clozapin, olanzapin, quetiapin og loxapin tilhører denne kategori af lægemidler.
Andre atypiske antipsykotika
Andre atypiske antipsykotika, der stadig anvendes i terapi, er risperidon og aripiprazol .
Bivirkninger
Bivirkningerne induceret af antipsykotika skyldes, at disse lægemidler ud over at antagonisere dopamin- og serotoninreceptorer også udøver en antagonistisk virkning på andre receptorsystemer i centralnervesystemet, såsom det adrenerge, histaminergiske eller kolinerge system.
Nogle af de bivirkninger, som antipsykotika kan forårsage, er:
- sedation;
- Hypotension;
- Gastrointestinale lidelser;
- Øjen- og synsforstyrrelser;
- Blæreforstyrrelser;
- Seksuelle dysfunktioner.
Ekstrapyramidale virkninger skyldes primært typiske antipsykotika, mens atypiske antipsykotika har en lavere forekomst af disse virkninger (men de er ikke helt uden dem).
Ekstrapyramidale virkninger betegnes også som "Parkinsonslignende virkninger", fordi de ligner de symptomer, der opstår hos personer med Parkinsons sygdom.
Disse virkninger skyldes antagonisme af antipsykotika mod D2 dopaminreceptorer fundet i nigrostriatale områder af hjernen.
Ekstrapyramidale symptomer omfatter:
- Dystoni;
- Akathisia (manglende evne til at blive siddende);
- Ufrivillige bevægelser;
- bradykinesi;
- Muskelstivhed;
- rystelser;
- Tegning gang.
Endelig kan antipsykotika forårsage opstart af en bestemt lidelse kendt som neuroleptisk malignt syndrom. Dette syndrom er en neurologisk lidelse karakteriseret ved:
- Feber;
- Dehydrering;
- Muskelstivhed;
- akinesi;
- Svedende;
- Takykardi;
- arytmi;
- Ændringer i bevidsthedstilstanden, der kan udvikle sig til stupor og koma.
Hvis disse symptomer fremkommer, skal behandlingen med lægemidlet straks standses, og en læge skal straks kontaktes.
