Introduktion
Prostaglandiner er molekyler af naturlig oprindelse, der normalt produceres af kroppen.
I detaljer er disse derivater af flerumættede fedtsyrer, der syntetiseres i mange væv i kroppen og dækker forskellige funktioner i den.
Til trods for at være impliceret i adskillige fysiologiske processer, er den mest kendte rolle af prostaglandiner sandsynligvis den, de spiller i inflammatoriske processer .
Intuitionen af eksistensen af prostaglandiner dateres tilbage til 1930'erne efter undersøgelser udført på human sædvæske. Beskrivelsen af det første prostaglandin forekom imidlertid lang tid senere, i begyndelsen af 1960'erne. Fra det øjeblik intensiveret forskningen på dette område, blev mange andre prostaglandiner opdaget, og deres roller inden for organismen blev defineret.
Desuden er nogle prostaglandiner blevet skabt analoger og derivater, der anvendes på terapeutisk område til behandling af forskellige tilstande (for eksempel induktion af fødsel, behandling af erektil dysfunktion osv.).
Hvad er de
Hvad er prostaglandiner?
Prostaglandiner er molekyler fremstillet naturligt af kroppen involveret i talrige fysiologiske og ikke- fysiologiske funktioner (inflammatoriske processer). I detaljer er disse produkter afledt af flerumættede fedtsyrer og tilhører eicosanoidgruppen (sammen med lipoxiner, thromboxaner og leukotriener).
Prostaglandinerne produceres af forskellige celler, og hver af dem kan producere prostaglandiner af forskellige sorter og mængder.
nomenklatur
Oversigt over nomenklatur og generel kemisk struktur af prostaglandiner
Der er mange typer af prostaglandiner produceret af den krop, der er kendt. De er angivet med forkortelsen " PG " (ProstaGlandine) efterfulgt af et stort bogstav fra A til I: PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH og PGI.
Vidste du at ...
- Prostaglandinerne I - derfor BGB - er bedre kendt som " prostacycliner ". Ofte betragtes de som en gruppe af eicosanoider i deres egen ret.
- Prostaglandinerne i G- og H-serien ( PGG og PGH ) betragtes derimod som mellemprodukter i syntesen af andre prostaglandiner . Desuden kan PGH'er i henhold til enzymet, der virker på dem, give anledning til - ud over andre prostaglandiner A, B, C, D, E og F - til prostacycliner (BGB) og til thromboxaner (TX).
Den generelle kemiske struktur af naturlige prostaglandiner er den, der illustreres i figuren nedenfor; som det kan ses, er det karakteriseret ved tilstedeværelsen af en cyclopentanisk ring ; mens en hydroxylgruppe sædvanligvis er bundet til carbon 15 (C-15).
De forskellige serier (A, B, C, D, E, F, G, H og I) af prostaglandiner er forskellige fra hinanden ved typen og stereokemien af de substituenter, der er til stede i positionerne 9 og 11 . For eksempel: prostaglandinerne i E-serien (PGE) har en carbonylgruppe i position 9 og en hydroxylgruppe bundet til carbon 11; prostaglandinerne i F-serien har hydroxylgrupper bundet til carbonerne både i position 9 og i position 11; prostaglandinerne i D-serien har på den anden side en hydroxylgruppe bundet til carbon 9 og en carbonylgruppe i position 11; etc.
Prostaglandinerne i G- og H-serien ( PGG og PGH ), i stedet - som vi husker at være mellemliggende for syntesen af de andre prostaglandiner - er cycloendoperoxider .
Kemisk struktur af prostaglandiner og dobbeltbindinger
I naturlige prostaglandiner er dobbeltbindingen mellem carbon 13 (C-13) og carbon 14 (C-14) altid til stede . Afhængigt af den flerumættede fedtsyre, hvorfra PG'erne hidrører, er det imidlertid muligt, at der er tilstedeværelse af yderligere dobbeltbindinger. Mere præcist:
- Prostaglandiner med en dobbeltbinding (til stede mellem C-13 og C-14) stammer fra 8, 11, 14-eicosatriensyre .
- Prostaglandiner med to dobbeltbindinger (en mellem C-13 og C-14 og en mellem C-5 og C-6) stammer fra arachidonsyre (eller 5, 8, 11, 14-eicosatetraensyre).
- Prostaglandinerne har tre dobbeltbindinger (en mellem C-13 og C-14, en mellem C-5 og C-6 og en siden C-17 og C-18) stammer fra syren 5, 8, 11, 14, 17 -eicosapentaenoico (EPA).
De dobbeltbindinger, der er til stede i prostaglandinet, er angivet med et tal ved siden af brevet, der repræsenterer serien; for eksempel: PGE1 indikerer et prostaglandin af E-serien med en dobbeltbinding; PGE2 indikerer et prostaglandin af E-serien med to dobbeltbindinger; PGE3 angiver et prostaglandin af E-serien med tre dobbeltbindinger.
Cis og trans isomerisme
Vi konkluderer hints om nomenklaturen for prostaglandiner, der husker, at tilstedeværelsen af et græsk bogstav ud for antallet af bindinger, der er til stede i prostaglandinstrukturen, angiver positionen af den mulige hydroxylgruppe bundet til C-9 (carbon 9) i forhold til den mulige hydroxylgruppe-bundet til C-11 (carbon 11).
Mere detaljeret kan hydroxylgruppen bundet til C-9 være i cis- positionen - i dette tilfælde vil det blive angivet med det græske bogstav a - eller i transpositionen - i dette tilfælde vil det græske bogstav β - på den bundne hydroxylgruppe indikeres til C-11.
For eksempel: PGF2a indikerer prostaglandinet tilhørende F-serien med to dobbeltbindinger (derfor afledt af arachidonsyre), der har hydroxylgruppen bundet til carbon 9 i cis- position i forhold til carbonlegeringshydroxylgruppen 11.
Opsummering
Hvordan produceres prostaglandiner?
Prostaglandiner syntetiseres fra flerumættede fedtsyrer, der er anført i det foregående afsnit. Som nævnt kan de resulterende prostaglandiner, afhængigt af den fedtsyre, hvorfra syntesen starter, have en, to eller tre dobbeltbindinger inden for deres kemiske struktur.
Hos mennesker er prostaglandiner, der hidrører fra arachidonsyre (derfor prostaglandiner med to dobbelte skove i deres struktur) en dominerende biologisk rolle.
Af denne grund vil vi overveje processen med prostaglandinsyntese, der starter ud fra arachidonsyre, som for enkelhed vil blive opsummeret i følgende hovedpunkter:
- Arachidonsyre findes i phospholipidmembraner i esterificeret form. Ved virkningen af phospholipase A2 fra den esterificerede form opnås den sande arachidonsyre.
- Den således frigjorte arachidonsyre kan påtage sig forskellige syntetiske ruter:
- Cyclooxygenasevejen (eller cyklisk vej), der fører til syntese af prostaglandiner og thromboxaner;
- Lipoxygenase pathway (eller lineær vej), der fører til syntesen af leukotriener.
- Ved virkningen af cyclooxygenaseenzymet (COX) opnås det cykliske endoperoxid PGG2 (prostaglandin G2) fra arachidonsyre og derefter med peroxidase-virkningen det cykliske endoperoxid PGH2 (prostaglandin H2).
- Fra PGH2 er det muligt at få:
- Prostaglandin E2 (PGE2) ved virkningen af PGE-isomerase.
- Prostaglandin F2a (PGF2a) ved virkningen af prostaglandin-F-syntase.
- Prostaglandin D2 (PGD2) ved virkningen af en anden isomerase.
- Prostaglandin I2 (PGI2) - bedre kendt som prostacyclin - ved virkningen af prostacyclin syntase.
- Thromboxan A2 (TXA2) på grund af virkningen af thromboxansyntase.
Dybde: Cycloxygenase enzym
Der er tre forskellige isoformer af cyclooxygenase enzymet: COX-1, COX-2 og COX-3. Forladelse af COX-3, hvis funktioner inde i kroppen ikke synes at være fuldt ud forstået; COX-1 er den konstitutive isoform, som normalt udtrykkes i celler og involveret i cellulær homeostase, derfor involveret i fysiologiske processer; I modsætning hertil er COX-2 en inducerbar isoform, som aktiveres i nærværelse af vævsskader og fører til syntesen af proinflammatoriske prostaglandiner .
Funktioner
Hvilke funktioner gør prostaglandinerne?
Prostaglandiner er impliceret i udførelsen af forskellige fysiologiske funktioner, da de er impliceret i patologiske processer (inflammation).
I fysiologiske tilstande udfører derfor prostaglandiner i mangel af inflammatoriske tilstande mange vigtige funktioner for kroppen:
- De er impliceret i reguleringen af vasodilatation (PGE2 og PGI2) og af vasokonstriktion (PGF2a);
- De er impliceret i reguleringen af blodpladeaggregering (PGI2 hæmmer det);
- De regulerer bronchodilation (PGE2) og bronchokonstriktion (PGF2a);
- De udøver en cytoprotektiv virkning mod gastrointestinal mucosa;
- De er impliceret i vedligeholdelsen af nyrefunktionen ;
- Hos kvinder stimulerer de livmoderkontraktion (PGE2 og PGF2α) og virker på corpus luteum, der regulerer produktionen af progesteron (PGE2 øger produktionen, PGF2α hæmmer det).
Som det kan ses, udfører prostaglandiner forskellige aktiviteter, undertiden modsatte hinanden, men som tillader at opretholde homeostase inde i kroppen.
Prostaglandins rolle i betændelse
Prostaglandiner er ikke kun involveret i kroppens homeostatiske funktioner, men kommer også i spil under inflammatoriske processer. I lignende situationer er de proinflammatoriske prostaglandiner, der hidrører fra virkningen af COX-2 på arachidonsyre, faktisk:
- Inducer vasodilation ved at øge vaskulær permeabilitet;
- Fremme udseendet af ødem ;
- Smertegrænsen falder gennem sensibilisering af nociceptorer (smertestillende receptorer) til inflammatoriske mediatorer (prostaglandiner er faktisk ikke de eneste molekyler, der deltager i den såkaldte inflammatoriske respons);
- De favoriserer stigningen i kropstemperaturen (denne stigning reguleres imidlertid også af andre ikke-prostaglandiniske faktorer).
Virkning af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler
Selvfølgelig er prostaglandins rolle i betændelse af stor betydning. Det er derfor ikke overraskende, at de vigtigste og mest almindelige lægemidler, der bruges til at modvirke inflammatoriske processer - NSAID'er, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler - forstyrrer syntesen af disse eicosanoider.
I detaljer inhiberer disse lægemidler cyklooxygenaseenzymets aktivitet : Ikke-selektive NSAID'er er i stand til at inhibere både COX-1- og COX-2-isoformerne; mens selektive NSAID'er - bedre kendt som "oxicam" (fx piroxicam) - selektivt hæmmer den inducerbare COX-2 isoform. Takket være denne selektivitet bør oxicam reducere de bivirkninger, der er typiske for ikke-selektive NSAID'er, der kan tilskrives netop inhiberingen af den konstitutive isoform COX-1.
Terapeutiske applikationer
Terapeutiske anvendelser af prostaglandiner
Naturlige prostaglandiner, såvel som deres analoger og syntetiske derivater, finder forskellige anvendelser også inden for terapeutisk område . Faktisk var det muligt at gøre lægemidler baseret på naturlige prostaglandiner eller deres analoger, der er nyttige til behandling af forskellige tilstande eller sygdomme, da de vidste, hvilken rolle de forskellige prostaglandiner dækker i kroppen. Nedenfor er nogle eksempler.
misoprostol
Misoprostol er en syntetisk analog af prostaglandin E1. Det er en aktiv ingrediens, der er en del af sammensætningen af lægemidler, der anvendes til:
- Udøve en cytoprotektiv virkning på mavetarmslimhinden for at behandle eller forebygge dets skader forårsaget af brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.
- Inducer arbejde fra den 36. uge af svangerskab hos kvinder med ugunstig livmoderhalsen, hvor fødselsinduktion er angivet.
- Terapeutisk abort og farmakologisk abort.
sulproston
Sulprostone er en syntetisk analog af prostaglandin E2, som anvendes til:
- Inducer fødsel i tilfælde af intrauterin føtal død;
- Inducer abort i nærværelse af moder- eller føtalbetegnelser;
- Behandling af postpartumblødning fra mangel på livmodermuskeltoner.
gemeprost
Gemeprost er en syntetisk analog af prostaglandin E1, der er inkluderet i lægemiddelsammensætningen angivet til:
- Inducer fødsel i tilfælde af intrauterin føtal død;
- Inducer farmakologisk abort eller terapeutisk abort, når det er muligt og angivet.
dinoproston
Dinoprostone er det naturlige prostaglandin E2. Det repræsenterer den aktive bestanddel af lægemidler, der anvendes til:
- Inducer fødsel inden graviditetens afslutning, når der er forhold, som det er hensigtsmæssigt at forudse barnets fødsel
- Induktion af fødsel i graviditeter uden for sigtet;
- Induktion af fødsel ved foster endouterin død.
alprostadil
Alprostadil er en syntetisk analog af prostaglandin E1, som anvendes:
- Hos voksne for at modvirke erektil dysfunktion.
- Hos spædbørn med medfødte hjertefejl for at holde ductus arteriosus åben indtil de får den kirurgiske behandling, der er nødvendig for at løse de ovennævnte defekter.
Latanoprost og Travoprost
Latanoprost og travoprost er analoger af prostaglandin F2α, der indgår i sammensætningen af lægemidler, der anvendes til at reducere forhøjet intraokulært tryk hos patienter med åbenvinklet glaukom og hos patienter med okulær hypertension (herunder børn).
Bemærk venligst
Naturligvis kan lægemidler baseret på naturlige prostaglandiner, derivater eller syntetiske analoger kun bruges, hvis de er ordineret af lægen og kun under streng kontrol af denne sundhedspleje.
