generalitet
Trimethoprim er et syntetisk antibakterielt lægemiddel med bakteriostatisk aktivitet, dvs. det er ikke i stand til at dræbe bakterieceller, men det er i stand til at hæmme dets vækst.
Den blev udviklet i 1969 af den amerikanske læge George Hitchings og af den amerikanske farmakolog og biokemist Gertrude Elion.
Trimethoprim - Kemisk struktur
Generelt administreres trimethoprim i kombination med forskellige typer sulfonamider (andre antibakterielle lægemidler).
Kombinationen af disse to typer af antibakterielle stoffer er i stand til at udøve bakteriedræbende virkning på bakterieceller. Endvidere frembringer foreningen mindre resistens end den, som induceres af de to lægemidler, der anvendes individuelt. Hvis de bakterier, der behandles med trimetoprim-sulfonamidkombinationen allerede har modstand imod et af de to antimikrobielle stoffer, forstyrres fordelen ved kombinationen ved indgivelse.
Der er forskellige sammenslutninger mellem trimethoprim og sulfonamider, den mest berømte og den mest anvendte er sandsynligvis den, der giver anledning til cotrimoxazol.
Co-trimoxazol er intet andet end en antibakteriel bestående af kombinationen af sulfamethoxazol og trimetoprim i et fast forhold på 5: 1.
Indikationer
Til hvad det bruger
Trimethoprim kan anvendes alene til behandling af ukomplicerede urinvejsinfektioner forårsaget af Escherichia coli eller andre gramnegative bakterier.
Når trimethoprim administreres i kombination med sulfonamider, kan det være nyttigt til behandling af:
- Urinvejsinfektioner;
- Mellem ørepropper;
- Shigellose;
- Diarré af den rejsende
- legionellose;
- Bronkitis;
- Infektioner forårsaget af methicillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA infektioner);
- Infektioner med pneumocystis jirovecii (tidligere kendt som Pneumocystis carinii ), der forårsager lungebetændelse hos AIDS-patienter.
Handlingsmekanisme
Trimethoprim udfører sin antibakterielle virkning ved at interferere med syntesen af tetrahydrofolinsyre inden for bakterielle celler.
Tetrahydrofolinsyre er en essentiel forbindelse til syntesen af purin- og pyrimidinbaser, som derefter vil gå for at fremstille bakteriel DNA.
Mere detaljeret er trimethoprim i stand til at hæmme enzymet involveret i det sidste trin i syntesen af tetrahydrofolsyre, dette enzym er dihydrofolatreduktase .
Sulfa-lægemidler hæmmer derimod dihydropteroatsyntetase, et enzym involveret i de første trin af den førnævnte syntese.
Med sammenhængen mellem de to typer antibakterielle stoffer er vi derfor vidne til en sekventiel blok af to grundlæggende passager af samme metaboliske vej, og på denne måde er det meget svært for mikroorganismer at overleve.
Bivirkninger
Trimethoprim kan fremkalde uønskede virkninger såsom:
- Allergiske reaktioner i følsomme emner;
- Hud overfølsomhedsreaktioner;
- Stevens-Johnson syndrom;
- Hududslæt;
- Mave-tarmlidelser, såsom kvalme og opkastning;
- Blood dyscrasias.
Desuden kan anvendelsen af trimetoprim favorisere udviklingen af superinfektioner med resistente bakterier eller svampe. Som for eksempel infektioner med Clostridium difficile, er bakterien ansvarlig for starten af pseudomembranøs colitis manifesteret af svær diarré, undertiden ledsaget af blod.
Modstand mod trimetoprim
Desværre har mange bakterier udviklet sig og fortsætter med at udvikle resistens over for trimethoprim.
De mekanismer, hvormed mikroorganismer udvikler denne resistens synes i det væsentlige to:
- Mutation af en af de aminosyrer, der udgør dihydrofolatreduktase, hvilket gør enzymet resistent over for inhibering ved hjælp af antimikrobielle stoffer;
- Overekspression af den samme dihydrofolatreduktase. Det ser ud til, at denne mekanisme er en ejendommelighed for nogle resistente stammer af Staphylococcus aureus .
