Depression og neurotransmittere
Depression er en alvorlig psykiatrisk tilstand, der rammer mange mennesker. Det involverer stemningen, sindet og legemet hos patienterne, som føler sig håbløse og føler en følelse af desperation, ubrugelighed og uarbejdsdygtighed.
Neurotransmittere syntetiseres inden for presynaptisk nerveafslutning, opbevares i vesikler og til sidst frigives i den synaptiske væg (rummet mellem præsynaptisk og postsynaptisk nerveafslutning) som svar på visse stimuli.
Når de er frigjort fra indlejringerne, interagerer monoaminerne med deres receptorer - både presynaptisk og postsynaptisk - for at udføre deres biologiske aktivitet.
På den måde er transmissionen af nerveimpulsen fra en neuron til en anden mulig.
Efter at have udført deres funktion, hentes monoaminerne af specifikke transportører og bringes tilbage til presynaptisk nerveafslutning.
På dette tidspunkt intervenerer monoaminoxidaser (eller MAO'er), som er de enzymer, der er ansvarlige for metabolisme og nedbrydning af monoaminer .
Monoaminoxidasehæmmere (eller MAOI'er) er i stand til at blokere disse enzymer; På den måde øges koncentrationen - følgelig aktiviteten - af monoaminerge neurotransmittere. Denne stigning forårsager den depressive tilstand at forbedre.
historie
Opdagelsen af MAOI'er var tilfældigt takket være udviklingen af derivater af et lægemiddel til behandling af tuberkulose, isoniazid (nikotinsyrehydrazid).
Iproniazid - kemisk struktur
Den første analog af isoniazid, som skulle syntetiseres, var iproniazid . I de kliniske forsøgsfaser af dette derivat blev der konstateret en betydelig forbedring af humør hos patienter, der lider af tuberkulose. Imidlertid viste hyproniazid sig at være hepatotoksisk ved de terapeutiske doser, der var nødvendige for at opnå både antituberkulær og antidepressiv virkning.
Opdagelsen af hyproniazidets antidepressive virkning gav imidlertid impuls til søgningen efter nye monoaminoxidasehæmmere. Denne impuls førte til syntesen af hydrazinderivater og ikke-hydrazinderivater med lavere toksicitet end hyproniazid.
klassifikation
Klassificeringen af monoaminoxidasehæmmere kan fremstilles væsentligt på to måder.
Den første underafdeling er den, der deler IMAO'erne i:
- Hydrazinderivater, såsom phenelzin;
- Ikke-hydrazinderivater, såsom tranicylpromin, clorgilin og selegilin.
Den anden klassificering er den, der er baseret på selektiviteten eller ellers af de forskellige isoformer af monoaminoxidaser.
Faktisk kender vi to MAO isoformer, monoaminoxidaser type A (MAO-A) og type B (MAO-B).
MAO-A og MAO-B er forskellige i deres specificitet overfor visse substrater og på grund af den forskellige fordeling inden i kroppens væv. På grundlag af denne underafdeling kan vi derfor skelne mellem:
- Ikke-selektive og irreversible MAO-hæmmere, såsom phenelzin og tranicylpromin;
- Selektive og reversible MAO-A hæmmere, såsom moclobemid;
- Selektive og reversible MAO-B hæmmere, såsom selegilin. Imidlertid er dette lægemiddel ikke så meget anvendt til behandling af depression, men i terapi af Parkinsons sygdom, som er karakteriseret ved en reduceret central dopaminerg transmission, i nigrostriatale områder.
Handlingsmekanisme
Monoaminoxidaser er enzymer, der hovedsageligt findes i nervevæv, lever og lunger.
Deres opgave er at katalysere den oxidative deaminering (dvs. eliminering af aminogrupper) af nogle endogene substrater (monoaminer), herunder adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, tyramin og phenylethylamin.
Som nævnt er to isoformer af monoaminoxidaser kendt, MAO-A og MAO-B, der afviger i deres specificitet over for bestemte monoaminer og for deres fordeling i forskellige væv.
- MAO-A er mere selektiv til metabolismen af noradrenalin og serotonin.
- MAO-B viser derimod en større selektivitet for metabolismen af tyramin og dopamin.
De andre monoaminer metaboliseres af begge isoformer.
Uanset hvilken type enzymatisk isoform der er hæmmet, er MAOI'ernes virkningsmekanisme altid det samme. Disse lægemidler er i stand til at hæmme monoaminoxidaser, der forhindrer metabolisme og nedbrydning af endogene monoaminer.
Hvis monoaminerne ikke metaboliseres, øges deres koncentration; derfor øges deres biologiske aktivitet også. Dette fører til en forbedring af depressiv patologi.
Imidlertid må MAOI'er, inden de udføres sin farmakologiske virkning, have en første latensperiode på fra nogle få dage til et par måneder.
På den anden side, når triggeren udløses, kan den antidepressive virkning vare lige uger efter at behandlingen er stoppet.
Indikationer
Til hvad det bruger
MAO'er er indiceret til behandling af patienter, der lider af atypisk depression og til behandling af patienter, der ikke reagerer på andre lægemiddelterapier.
I dag er monoaminoxidasehæmmere sjældent førstevalgsmedicin.
MAO'er anvendes også som off-label-stoffer (dvs. stoffer, for hvilke videnskabelig dokumentation tyder på deres anvendelse selv i patologier, der ikke udtrykkeligt er angivet i den illustrerende folder) til behandling af:
- Bulimi, som har egenskaber svarende til atypisk depression;
- Kokainstopning (især phenelzin anvendes);
- mareridt;
- Posttraumatisk stresslidelse
- I nogle former for migræne, resistent over for andre terapier;
- Sæsonbetingede affektive lidelser;
- Panikanfald.
Interaktioner
De vigtigste interaktioner af irreversible MAOI'er er frem for alt de, der er etableret med bestemte fødevarer .
Indtagelse af visse typer fødevarer - der indeholder store mængder tyramin og tryptophan - i kombination med MAOI-behandling, kan faktisk forårsage hypertensive kriser som følge af styrkelsen af tyraminsignalet.
Alvorligheden og konsekvenserne af disse interaktioner varierer imidlertid fra individ til individ; de kan kun være små stigninger i arterielt blodtryk eller hurtige og kraftige forhøjelser af blodtrykket. Patienter, der oplever disse virkninger, er imidlertid mere udsatte for hjerteanfald eller hjerneblødning.
Patienter bør undgå at tage proteinfødevarer, der muligvis har været udsat for delvis nedbrydning som følge af aldring, rygning, gæring, betning og / eller bakteriel kontaminering. Blandt disse fødevarer mødes vi:
- Ost, som for eksempel - Cheddar eller Camembert;
- Spiritus ;
- Fisk konserveret i eddike ;
- Kød, såsom - for eksempel - røget eller krydret salami;
- Frugt, som for eksempel - rosiner;
- Mejeriprodukter og grøntsager, såsom yoghurt, fermenterede ekstrakter, bælg og bønnerør, sojasovs og avocado;
- Chokolade .
Patienter, der får irreversible MAO'er, skal derfor være opmærksomme på deres kost. Faktisk bevirker den irreversible hæmning af hepatisk og intestinal MAO-A, at tyraminet indtages med kosten ikke nedbrydes, hvilket øger koncentrationen og øger risikoen for hypertensive kriser.
De reversible MAO-A-hæmmere skaber på den anden side ikke meget stærke bindinger med enzymet og kan let fortrænges af tyramin. Af denne grund er det ikke nødvendigt at pålægge diætbegrænsninger hos patienter, der tager denne type medicin.
MAOI'er kan også forbedre virkningen af lægemidler som nasale decongestants, barbiturater, generelle anæstetika og sympatomimetiske lægemidler.
Bivirkninger
De vigtigste bivirkninger af ikke-selektive MAOI'er er:
- agitation;
- Søvnløshed;
- Sværhedsvanskeligheder
- Hyppige natlige vækkelser;
- Svimmelhed;
- Ortostatisk hypotension (dvs. et kraftigt fald i blodtrykket, når det går fra liggende eller siddende stilling til opretstående stilling);
- Tør mund
- Tremor, især af arme og hænder;
- Synkope;
- hjertebanken;
- Takykardi;
- Hovedpine;
- forvirring;
- Excitation, der kan fremkalde angst;
- svaghed;
- Gastrointestinale lidelser;
- Forstoppelse;
- Ødem;
- Øget kropsvægt;
- Seksuelle dysfunktioner.
