generalitet
Årsagen til, at en person bliver syg med Parkinsons sygdom til dato, er endnu ikke blevet fuldstændig afklaret.
Talrige forsøg er blevet udført, og efter de opnåede resultater blev det konkluderet, at årsagerne til denne patologi synes at være flere.
Blandt de faktorer, der er involveret i udviklingen af Parkinsons sygdom, er aspekterne vedrørende aldring, genetik, miljø og eksogene toksiner, men også vira, endogene faktorer, cellulær skade, tilstedeværelse af store mængder jern og til sidst apoptose (programmeret celledødsproces).
aldrende
I Parkinsons sygdom er den biokemiske proces, der hovedsagelig er ansvarlig for kliniske manifestationer, reduktionen af en neurotransmitter, dopamin, som er grundlæggende for harmonisk udførelse af bevægelser. Denne neurotransmitter fremstilles normalt af pigmenterede celler i den sorte substans, og det ser ud til, at reduktionen af dopaminproduktion skyldes en massiv degenerering af nigrale neuroner. Det har imidlertid også vist sig, at der i den normale aldringsproces er en progressiv degenerering af mesencefalske neuroner. Betydningen er, at med en stigende alder er der en fysiologisk reduktion af nigrale neuroner (400.000 enheder ved fødslen, en 25% reduktion i en alder af ca. 60 i normale raske individer).
Disse resultater tillod os at antage, at Parkinsons sygdom kan skyldes en accelereret aldringsproces. Det er imidlertid endnu ikke klart, hvordan denne aldringsproces så selektivt påvirker kun de pigmenterede kerner i stammen. Det er sandsynligt, at alderen kan ændre følsomheden af dopaminerge neuroner til andre faktorer, der er ansvarlige for sygdommen, såsom eksogene akutte fornærmelser (lejlighedsvis toksisk, miljøfaktor, viral middel) eller endogent, såsom den catecholaminerge cytotoksiske metabolisme (hvilket bruger de såkaldte "catecholaminer", som er adrenalin, noradrenalin og dopamin), især skadelige for nogle neuronale populationer og ikke for andre, der bruger den samme neurotransmitter.
Genetik
I stedet er det åbenbart, at der ved at undersøge genetik, hvad angår Parkinsons sygdom, er stor interesse i at forsøge at finde ud af, hvilket gen der er ansvarlig for de fleste tilfælde af sygdom. Mellem 1969 og 1983 blev undersøgelser udført af forskellige grupper af forskere på par af homozygotiske tvillinger. Resultaterne af denne uafhængige forskning har vist, at genetiske faktorer spillede en svag, om ikke særlig rolle i årsagerne til Parkinsons sygdom. Baseret på disse tidligere studier er hypotesen om en arvelig patogenese blevet udelukket i lang tid. I de senere år er der imidlertid blevet beskrevet nogle slægtsforskrifter, hvor sygdommen overføres på en autosomal måde.
Eksogent miljø og toksiner
Det er også blevet antaget, at eksponering for nogle eksogene stoffer kan bidrage til udviklingen af Parkinsons sygdom. Faktisk har nogle undersøgelser foretaget i 1980'erne observeret, at stofmisbrugere, der tog syntetisk heroin, hvis medprodukt var MPTP (1-methyl-4phenyl-1, 2, 3, 6tetrahydropyridin), udviklede et parkinsonsk syndrom, der viste læsioner, både anatomisk og patologisk, på niveauet af det sorte stof og som reagerede godt på L-dopa. MPTP er neurotoksisk, men i sig selv ville det være harmløst. Når det er indført i kroppen, bliver det på niveau med centralnervesystemet fanget af celler, der via aktiviteten af type B monoaminoxidaser (MAO-B) metaboliserer det, hvilket fører til fremstilling af en aktiv ion, 1-methyl-4-phenylpyridin eller MPP +. Når den er produceret, akkumuleres denne ion inde i de dopaminerge neuroner ved anvendelse af dopamin genoptagelsessystemet. Når den er genoptaget, koncentreres den på mitokondriens niveau, hvor den virker som en selektiv hæmmer af respiratorisk kompleks I (NADH CoQ1 reduktase). Efter denne hæmning er der en reduktion i ATP-produktion og følgelig et fald i effektiviteten af Na + / Ca ++ protonpumpen. Efterfølgende er der en stigning i den intracellulære koncentration af Ca ++ ioner, en stigning i oxidativ stress på grund af stigningen i dispersionen af elektroner i komplekset I og en stigning i produktionen af superoxidion ved mitokondrier. Det hele fører derefter til celledød.
Interessen for denne type observation er meget vigtig, fordi ud over at give mulighed for at fremstille eksperimentelle modeller af Parkinsons sygdom i dyret, er det kendt, at mange af de stoffer, der anvendes i landbrugssektoren, såsom for eksempel herbicider og pesticider, såsom paraquat eller Cyperquat, består af stoffer med struktur svarende til MPTP eller til MPP + ion.
I overensstemmelse med disse observationer viste de epidemiologiske data faktisk, at de, der bruger disse stoffer, men ikke forbrugerne af produkter behandlet med disse stoffer, bliver sygere lettere end Parkinsons sygdom.
Efter disse observationer blev tankegangen født, at årsagen til Parkinsons sygdom er direkte forbundet med akut eller kronisk eksponering for stoffer som MPTP eller lignende, der findes i mad, luft og vand eller i andre dele af miljøet omkring os. Ifølge denne tankegang er der en miljøhypotese, hvorefter der efter forskellige epidemiologiske undersøgelser udført på raske individer og personer, der er ramt af Parkinsons sygdom, viste sig, at parkinsonister var mere udsatte for stoffer som f.eks. herbicider eller insekticider eller havde udført landbrugsaktiviteter, havde drukket godt vand eller havde brugt det meste af deres liv i landdistrikter i flere tal end raske individer, betragtes som en kontrolgruppe. Nylige undersøgelser har imidlertid vist, at den eneste virkelige uafhængige risikofaktor mellem parkinsonske personer og raske individer er eksponering for herbicider og pesticider.
Desuden er der blandt de forskellige neurotoksiner, der er blevet identificeret som farlige, herunder n-hexan og dets metabolitter, stoffer, der almindeligvis findes i lim, maling og benzin . Faktisk viste parkinsonske personer, der blev udsat for kulbrinter-opløsningsmidler, dårligere kliniske egenskaber end personer, der lider af Parkinsons sygdom, som måske havde ført til en bedre livsstil. Alt dette resulterede i et værre svar på de farmakologiske behandlinger af patienterne, der var ramt af sygdommen, som tidligere havde været udsat for kulbrinter, og til sidst var resultatet et mere alvorligt og mindre håndterbart klinisk billede.
Det er vigtigt at huske, at miljøgiftstoffer, herunder carbonmonoxid, mangan, carbondisulfid og cyanidioner, kan være ansvarlige for Parkinsons sygdom. I dette tilfælde har disse toksiner imidlertid globus pallidus som målorganet, snarere end det sorte stof.
Selv globus pallidus er dog en del af de basale ganglier, som vil blive diskuteret i senere kapitler.
Virus og Infektiøse Agenter
Ud over de toksiner, der er beskrevet ovenfor, manglede heller ikke hypotesen om involvering af vira som ansvarlig for Parkinsons sygdom. Faktisk blev der i 1917 efter den dødelige epidemi af Von Economo fundet et stort antal tilfælde af Parkinsons sygdom. Efter virusets manglende bestemmelse og dens forsvinden i 1935 blev denne hypotese imidlertid ikke længere forfulgt. Til dato har ingen infektiøse midler vist sig at forårsage Parkinsons sygdom hos mennesker eller dyr.
Endogene faktorer
I stedet er der mere interesse for hypotese af endogene faktorer . Især synes en vigtig rolle at blive spillet af oxidativt stress eller mere simpelthen "fri radikal patologi".
Det er kendt, at oxygenfri radikaler er karakteriseret ved en oppareret elektron i den såkaldte ydre omgang. Radikalerne er stærkt ustabile, reaktive og cytotoksiske formationer. Vores krop producerer frie oxygenradikaler som følge af normale cellulære aktiviteter, såsom: oxidativ phosphorylering, basisk katabolisme af purin, ændringer induceret af inflammatoriske processer og også efter katekolaminkatabolisme, herunder dopamin.
Oxygenfri radikaler indbefatter den superoxidanioniske gruppe, hydroperoxyl-, hydroxyl- og singlet-oxygen. Peroxidationen af disse radikaler fører til dannelsen af hydrogenperoxid eller hydrogenperoxid. Hydrogenperoxidet er reaktivt over for organiske stoffer, men det er i stand til at interagere med overgangsmetallerne (jern og kobber) og derved generere det mest reaktive hydroxylradikal. Efter dannelsen er frie radikaler på grund af deres høje ustabilitet i stand til at binde til nogen del af hvert biologisk molekyle. Disse molekyler indbefatter også DNA, proteiner og lipidmembraner. Derfor er frie radikaler også i stand til at ændre nukleinsyrer, for at gøre strukturelle og funktionelle proteiner inaktive og forringe membranets gennemtrængelighed og pumpemekanismer og transportmekanismer. For at undgå problemet induceret af frie radikaler, lever cellerne i fysiologiske tilstande adskillige systemer, enzymatiske og ikke-enzymatiske, som er i stand til at hæmme bivirkningerne af frie radikaler. Men når balancen mellem forsvarsmekanismerne og de faktorer, der fremmer dannelsen af frie radikaler, ændres, er resultatet netop oxidativt stress.
Et af de områder, der er mest modtagelige for oxidativ stress, er repræsenteret af centralnervesystemet på grund af det høje iltforbrug og det høje indhold af oxiderbare substrater (flerumættede fedtsyrer), metalioner (som øger radikale reaktioner) og catecholaminer . Som beskrevet i den første del er neuroner af det sorte stof eller substantianigra rige på dopamin. Det skal også tilføjes, at antioxidantforsvaret i hjernen er svag; Faktisk er der en lav koncentration af glutathion (som har antioxidantegenskaber) og E-vitamin, plus der er næsten ingen katalase (et enzym tilhørende klassen af oxidoreduktaser involveret i afgiftning af cellen fra reaktive oxygenarter) . Derfor kan disse toksiske læsioner accelerere det progressive tab af dopaminerge neuroner på niveauet af nigra.
På trods af billedet fra teorien om frie radikaler er der også andre faktorer, der betragtes blandt årsagerne til Parkinsons sygdom. Disse omfatter cellebeskadigelse, som er baseret på en dysfunktion på mitokondriens niveau, især på niveauet af respiratorisk kompleks I. Faktisk har nogle undersøgelser vist, at respirationskædenes aktivitet i en persons hjerne med Parkinson viste en 37% reduktion i kompleks I-aktivitet, hvilket efterlod komplekse II, III og IV-aktiviteter uændret. Ikke kun det, denne selektive reduktion af kompleksets aktivitet synes at være begrænset til det sorte stof og især til pars compacta.
Det er også blevet observeret, at der i den sorte substans af parkinsonske individer er en høj tilstedeværelse af jern . Under fysiologiske forhold binder neuromelanin sig til nigraljern ved at sekvestrere det, mens nigraljern ikke behandles af neuromelanin hos patienter med Parkinsons sygdom. Fri jern aktiverer således en række reaktioner, såsom Fenton-reaktionen, der er ansvarlig for produktionen af høje niveauer af hydrogenperoxid, hvorfra som tidligere beskrevet dannes oxygenfri radikaler.
Et andet vigtigt fænomen, der skal tages i betragtning, er fænomenet excitotoxicitet . Dette er en hypotese, ifølge hvilken excitatoriske aminosyrer frigivet i store mængder ville være i stand til at inducere neurodegenerering. Mekanismen ansvarlig for neurotoksisk aktivitet skyldes bindingen af excitatoriske aminosyrer hovedsagelig til ionotrope receptorer af NMDA-type. Samspillet mellem substratet og receptoren stimulerer selve receptoren, hvilket fører til en tilstrømning af Ca2 + -ioner inden i cellen. Efterfølgende akkumuleres disse Ca2 + ioner i den opløselige fraktion af cytoplasma, hvilket følgelig inducerer aktiveringen af calciumafhængige metaboliske processer.
Apoptose
Sidst men ikke mindst er fænomenet apoptose eller programmeret celledød også blandt de mulige årsager til Parkinsons sygdom. Apoptose er en proces, genetisk programmeret og derfor fysiologisk. Faktisk er cellerne - baseret på de signaler, der kommer fra det omgivende miljø - i stand til at kontrollere apoptotiske processer. Eksponeringen af neuroner til bestemte eksogene eller endogene mediatorer kan derfor påvirke den cellulære kontrol af apoptose, hvilket inducerer dets aktivering og forårsager derfor neuronal død. Det er for nylig blevet hypotetiseret, at dopamin og / eller dets metabolitter kan spille en rolle i patogenesen af Parkinsons sygdom, fordi de synes at være i stand til at inducere utilstrækkelig aktivering af programmeret celledød.
