generalitet
Behandlingen af kronisk myeloid leukæmi (CML) indeholder flere terapeutiske muligheder, der kan holde sygdommen under kontrol i længere perioder. Udførelse af rutinemæssige analyser af blod og knoglemarv og hyppig evaluering af en hæmatolog eller onkolog specialist gør det muligt at overvåge udviklingen af neoplasma.
Fra resultaterne af medicinske undersøgelser (blodtal, cytogenetiske og molekylære tests) er det muligt at forstå:
- Graden af behandlingseffektivitet over tid og udviklingen af behandlingsresponsen;
- Hvis sygdommen ikke længere reagerer på stoffer (resistens mod terapi).
Overvågning og respons på terapi
Korrekt overvågning af patologiens forløb er afgørende for at verificere effektiviteten af terapien og derfor være i stand til at gribe ind straks i tilfælde af manglende kur.
Cytogenetiske analyser og molekylærbiologiske undersøgelser anvendes ikke kun til diagnostiske formål, men også til at evaluere graden af respons på den terapeutiske protokol og for at fremhæve sygdommens mulige vedholdenhed efter behandling ( undersøgelse af den minimale resterende sygdom ):
- Komplet hæmatologisk respons : Når terapi begynder at producere en effekt, reduceres antallet af leukæmiske celler. Hæmatologiske test kan ikke længere opdage afvigende kloner, men det er muligt ved cytogenetisk analyse.
- Komplet cytogenetisk respons : opnås, når tilstedeværelsen af Philadelphia-kromosomet (Ph) ikke længere påvises ved konventionel cytogenetisk analyse (standardmetode til overvågning af respons på behandling) eller med in situ fluorescerende hybridisering (FISH), en teknik, der evaluerer procentdelen af Ph + knoglemarvsceller. Den cytogenetiske analyse udført på aspireret knoglemarvsprøve er også den eneste metode til bestemmelse af forekomsten af eventuelle kromosomale ændringer, ud over Philadelphia-kromosomet, med en prognostisk rolle.
- Komplet molekylært respons : nås, når molekylær analyse ikke er i stand til at detektere ekspressionen af BCR / ABL-hybridgenet. Terapi har vist sig at være effektiv, og de molekylære signaler, der fremmer produktionen af bcr-abl proteiner, er så lave, at de ikke kan detekteres selv ved meget følsomme molekylære tests. Øgede transskriptionsniveauer, som overvåges, kan indikere tab af respons på behandling.
Opnåelsen af disse resultater er et meget vigtigt resultat: Mange undersøgelser viser, at patienter med fuldstændig cytogenetisk og molekylær respons har en meget høj sandsynlighed for at overleve i lang tid uden at gå videre til den accelererede og / eller blastfase.
Mange faktorer kan påvirke effektiviteten af terapien, og derfor anbefales det i de indledende faser at fortsætte med test efter 3, 6, 12 og 18 måneder.
De oplysninger, der er opnået hidtil fra de kliniske undersøgelser, der definerer det optimale svar og svigt på forskellige tidspunkter af terapien, har ført til formuleringen af et overvågningsskema, som skal følges for korrekt behandling af patienten (indikationer foreslået af European Leukemia-Net ):
| Tid forløbet siden starten af behandlingen | Grundlæggende trin i det optimale respons på terapi | Undersøgelser skal udføres |
| 3 måneder | Komplet hæmatologisk respons : Antallet af hvide blodlegemer og blodplader normaliseres, blaster opdages ikke, og milten er af normal størrelse. | CBC |
| Mindre cytogenetisk respons :% af Philadelphia + kromosombærende celler falder til 65%. | Konventionel cytogenetisk analyse og FISH | |
| 6 måneder | Forhøjet cytogenetisk respons :% af Philadelphia + kromosomceller er mindre end 35%. | Konventionel cytogenetisk analyse og FISH |
| 12 måneder | Komplet cytogenetisk respons : ingen Philadelphia + -celler påvises i blodet eller knoglemarven. | Konventionel cytogenetisk analyse og FISH |
| 18 måneder | Komplet molekylært respons : PCR undersøgelser er meget lave niveauer af BCR / ABL gener. | Kvantitativ molekylær analyse på perifert blod (PCR) |
Hematologen (eller onkologen) vil kunne fastlægge nogle mål og verificere effektiviteten af terapien i det specifikke kliniske tilfælde, da patienter reagerer forskelligt på terapien, og ikke alle kan nå de optimale terapeutiske milepæle inden for den forventede tidsperiode .
Terapeutiske muligheder
Hovedmålet med behandling for CML er at opnå fuldstændig molekylær remission : sygdommen styres ved behandling (selvom den ikke forsvinder fuldstændigt), og antallet af patologiske kloner produceret er tilstrækkeligt begrænset til ikke at forårsage nogen symptomer. Selvom det ikke er muligt for de fleste mennesker helt at eliminere leukæmiceller, kan behandlingen hjælpe med at opnå langvarig remission af sygdommen.
Terapeutiske mål kan omfatte:
- Begræns manifestationen af symptomer på kronisk myeloid leukæmi;
- Gendan normale blodcelleantal parametre;
- Reducer antallet af positive leukæmiceller for Philadelphia-kromosomet (Ph +) og de molekylære signaler (BCR / ABL transkripter);
- Formålet med Philadelphia-kromosomernes forsvinden (fuldstændigt cytogenetisk respons).
Konventionelle antiblastiske stoffer
Nogle antiblastiske lægemidler, såsom busulfan (alkyleringsmiddel) og hydroxyurea (specifik inhibitor af DNA-syntese), er blevet anvendt, især i fortiden, for at opnå cytoreduktion og kontrol af sygdommen i den kroniske fase. Konventionel behandling har medført en forbedring af livskvaliteten, men har ikke været i stand til at ændre sygdommens naturlige historie væsentligt eller forhindre dens fremgang i den accelererede / blastfase.
Rekombinant interferon-alfa
Siden begyndelsen af 1980'erne har indførelsen i den kliniske praksis af interferoner gjort det muligt for os at observere ud over reduktionen og normaliseringen af granulocytkvoten opnåelsen af negativiseringen af cytogenetiske og molekylære test, hvilket inducerer en større varighed af den kroniske fase med en følgelig reduktion af evolution i accelereret og / eller blastfase. Interferon-alfa har reduceret rollen som konventionel CML-terapi: Dette lægemiddel er i stand til at inducere et komplet cytogenetisk respons hos 20-30% af patienterne, der specifikt forstyrrer oversættelsen af proliferative signaler i Ph + -celler og hæmmer multiplikation af tumorprogenitorceller. Interferon-alfa virker også med en indirekte mekanisme for leukemiske cellers overlevelse, nedsættelse af deres celleadhæsion og amplifikation af aktiviteten af cellerne i immunsystemet.
En begrænsning af brugen af dette lægemiddel er givet ved dets uigennemsigtige toksicitet. Interferon bivirkninger omfatter træthed, feber og vægttab. For at forbedre de opnåede resultater har interferon været forbundet med andre cytotoksiske midler. Kun associationen af interferon med cytosin arabinosid ( ARA-C ) har vist sig at give bedre resultater end interferon alene, men uden en åbenbar overlevelse fordel.
Allogen knoglemarvstransplantation
Transplantationen af stamceller fra en sund donor, der er forenelig med modtageren (allogen transplantation) har i mange år repræsenteret den hyppigste terapeutiske indikation, og stadig i dag er den eneste behandling i stand til endelig at udrydde neoplasmen.
Denne procedure, hvis den udføres i den kroniske fase, kan tillade en fem års sygdomsfri overlevelse i ca. 50% af tilfældene.
Allogen knoglemarvstransplantation indebærer en første fase med destruktion af alle (eller næsten alle) Ph + -celler gennem en konditioneringsterapi (kemoterapi i kombination med total bestråling af kroppen) efterfulgt af rekonstituering af hæmatopoietisk marv af de infunderede donorstamceller . Endvidere bidrager lymfocytterne fra donormarven til at kontrollere og / eller eliminere eventuelle Ph + -celler med en immunmedieret effekt kaldet " graft versus leukæmireaktion " ( graft versus leukæmi ). Responset på terapi kan overvåges ved at evaluere forsvinden eller ej af de molekylære ændringer, der er typiske for kronisk myeloid leukæmi. Den allogene murgtransplantation repræsenterer den terapeutiske behandling, der er i stand til at "helbrede" CML, men det indebærer desværre en del af fejl som følge af dødelig og / eller tilbagevendende toksicitet. Denne procedure er i virkeligheden meget krævende og kan påvirkes af patientens alder og graviditeten i transplantationen (måneder eller år efter diagnosen kronisk fase): På grund af dens potentielle fare er det kun praktisk muligt hos patienter under 55 år år uden yderligere sammenhængende patologier. Allogen transplantation er derfor en reel terapeutisk mulighed kun for en minoritet af CML-patienter (også i betragtning af vanskelighederne med at finde en kompatibel stamcelledonor).
For nylig er autotransplantation blevet foreslået hos personer med kronisk myeloid leukæmi, der ikke er godkendt til allograft (alder, manglende donor, affald osv.). Patientens knoglemarv, genfusioneret efter tilstrækkelig forsætlig cytocidbehandling til Ph + -celler (med antiblastisk + interferon), ville rekonstituere med en fremtrædende re-ekspansion af Ph-celler.
Imatinibmesylat (Glivec ®)
Historien om behandling af kronisk myeloid leukæmi er blevet revolutioneret ved indførelsen af den første tyrosinkinasehæmmer (Imatinibmesylat), som har bidraget meget til at forbedre patienternes livskvalitet.
Imatinib er en specifik inhibitor af BCR / ABL, designet efter forståelse af sygdoms molekylærbiologi og anvendt til behandling af kronisk Ph + leukæmi.
Lægemidlet er i stand til at inducere fuldstændig molekylær cytogenisk remission hos 80-90% af patienterne og er også aktiv i myelide neoplasmer med eosinofili og PDGRF involvering (blodpladeafledt vækstfaktor, serum mitogen involveret i mange sygdomstilstande, hvilket fremmer kemotaks og proliferativ kapacitet).
Imatinib blokerer selektivt BCR / ABL tyrosinkinaseaktiviteten ved hjælp af en ATP-hæmmende mekanisme: lægemidlet binder høj-energi molekylet (ATP), der er tilgængeligt i det specifikke domæne af BCR / ABL-kinasen, forhindrer phosphorylering af andre substrater og blokererer kaskade af reaktioner, der ville være ansvarlige for generationsprocessen af Ph + leukemiske kloner. Dosis anvendt af dette molekyle (imatinibmetysilat) varierer fra 400 mg / dag til 800 mg / dag i forhold til sygdomsfasen og responsen. I øjeblikket er det lægemiddel til første valg til behandling af CML på grund af dets bemærkelsesværdige effekt. Bivirkningerne, som er reversible med suspensionen og / eller reduktionen af dosen, kan være forskellige (øgede transaminaser, kvalme, udslæt i huden, væskeretention osv.).
Tilfælde af lægemiddelresistens er blevet observeret over tid (for eksempel patienter med avanceret sygdom) og biologiske kliniske kriterier er blevet identificeret for at definere typen af behandlingsrespons. Mekanismerne ansvarlige for denne resistens synes at være multiple (mutationer i kinasedomænet, amplifikation / overekspression af BCR / ABL, klonal evolution ...). I disse tilfælde er fortsat behandling med Imatinib ikke længere hensigtsmæssig.
For patienter under disse forhold er de mulige muligheder:
- Allogen transplantation;
- Konventionel terapi (hydroxyurea, busulfan, etc.);
- Interferon;
- Eksperimentel terapi (med 2. generation tyrosinkinasehæmmere).
2. generation tyrosinkinasehæmmere
Manglende behandling med Imatinib er forbundet med progressionen af kronisk myeloid leukæmi i accelereret og / eller blastfase og resulterer i en særlig negativ prognose. I de senere år har farmakologisk forskning gjort det muligt at anvende klinisk praksis af anden generation tyrosinkinasehæmmere, der er aktive hos patienter, der har udviklet resistens over for Imatinib. Dasatinib (Sprycel ®) og Nilotinib (Tasigna ®) anvendes til patienter med CML i kronisk fase og / eller progressiv refraktær over for Glivec ® og er i stand til at genindføre fuldstændige og vedvarende hæmatologiske, cytogenetiske og molekylære reaktioner. Talrige undersøgelser har imidlertid vist, at Ph + klonen - på grund af dens genetiske ustabilitet - kan udvikle mutationer i BCR / ABL-kinasedomænet og være resistent over for forskellige hæmmende stoffer. Andre molekyler i forsøgsfasen ( 3. generations inhibitorer ) er målrettet mod specifikke mål for kronisk myeloid leukæmi; Især kan de sensibilisere Ph + leukæmiske celler, som har specifikke mutationer (eksempel: Mk-0457 for resistent CML og med T315I-mutation, som direkte påvirker bindingsstedet med Imatinib).
