Pompe sygdom (type II glycogen opbevaring sygdom): Hvad er det? Årsager og terapi af G.Bertelli

generalitet

Pompe sygdom (eller type II glycogen opbevarings sygdom ) er en sjælden arvelig lidelse præget af en overdreven ophobning af glycogen .

Skaden, der skyldes manglende bortskaffelse af denne glucosepolymer, udtrykkes frem for alt i lever-, myokard- og skeletmusklerne, som gennemgår en progressiv svækkelse .

Pompesygdom er forårsaget af en genetisk aberration, der resulterer i en defekt i aktiviteten af det syre alfa-1, 4-glucosidase enzym ( GAA eller maltasyre ) inden for lysosomerne (intracellulære organeller, hvor nedbrydning af forskellige typer af molekyler).

Den infantile form af type II glycogenose fører til en alvorlig form for kardiomegali, der kan forårsage død ved kardiorespiratorisk dekompensation inden for andet livsår. I den sene begyndte Pompe-sygdom er symptomerne imidlertid begrænset til musklen, og i forhold til den infantile variant er progressionen af denne progressive myopati relativt godartet.

hvad

Glykogen: nøglepunkter

Glycogen er det primære reservepolysaccharid i dyreceller.
Glycogenet består af glukoseunderenheder og akkumuleres som en deponeringskilde i leverenes cytosol (hvor det er særligt rigeligt), af skeletmuskulaturen og i mindre grad af nyrerne.
Glykogen bruges af kroppen til at støtte blodsukker i perioder med faste, normalt mellem måltider og om natten.

Hvad er glycogenose?

Glykogenose er en gruppe af sjældne sygdomme forårsaget af den arvelige mangel på et eller flere enzymer involveret i glykogenmetabolisme . Disse betingelser er forøget af overskydende glykogenaflejringer i forskellige organer.

Pompe-sygdom - Type II-glykogenose: Hvad er det?

Pompes sygdom er en arvelig, kronisk og progressiv patologisk tilstand, der er kendetegnet ved akkumulering af glykogen inde i cellerne eller nogle intracellulære organeller, såsom lysosomer.

På grund af manglen på enzymet, der er ansvarlig for nedbrydningen af glycogen, akkumulerer sidstnævnte og beskadiger hjertet, musklerne i benene og arme og åndedrætets.

Pompe sygdom: synonymer og terminologi

Også kaldet type 2 glycogen storage sygdom, Pompe sygdom falder ind i gruppen af lysosomale opbevaringsforstyrrelser .

Synonymerne af denne patologi er talrige og omfatter:

Acid-1, 4-glucosidase mangel ;
Glykogenose på grund af syre maltase mangel ;
Glycogen oplagringssygdom type 2 (også omtalt som: glycogen storage disease type II, glycogen storage disease, type 2 eller GSD, type 2 );
Type 2 glycogen opbevaring sygdom .

Årsager

Pompe sygdom - Type II glykogenose: Hvad er årsagerne?

Pompes sygdom er en lysosomal opbevaringsforstyrrelse forårsaget af det medfødte mangel på et lysosomalt enzym - kaldet alfa-1, 4-syre glucosidase (eller syre maltase ) - normalt ansvarlig for bortskaffelse af glycogen .

I type II glycogen storage sygdom resulterer denne enzymdefekt i:

Forstyrrelser på grund af kroppens manglende evne til korrekt brug af glucose lagret som glykogen;
Ændringer forårsaget af ophobning af glycogen selv i lysosomer (intralysosomal) eller udenfor disse (ekstra-lysosomale).

Enzymmangel ved basen af Pompes sygdom er faktisk allestedsnærværende, men den resulterende skade udtrykkes frem for alt i visse organer (herunder hjerte- og / eller skeletmuskel).

Hvordan transmitteres Pompe sygdom?

På basis af Pompe sygdom er der nogle mutationer af GAA genet, der er placeret på kromosom 17q23 .
Gendefekten overføres på autosomal recessiv måde : dette betyder, at forældrene skal være begge "sunde bærere" af mutationen, og i hver graviditet vil de have en 25% risiko for at generere børn, der lider af Pompe-sygdom, 50% sandsynlighed at have sunde børn og 25% at have sunde børn, der ikke er bærere.
De patogenetiske mutationer af type II glycogenose er heterogene, hvorfor den kliniske præsentation af sygdommen er variabel. Nogle afvigelser er mere almindelige end andre. Under alle omstændigheder er resultatet forringelsen af lysosomal enzymets normale aktivitet, hvorfra det følger akkumuleringen af glycogen.

Symptomer og komplikationer

Pompe-sygdom - Type II-glykogenose: Hvordan manifesterer den?

Pompe-sygdommen har en kompleks og heterogen klinisk præsentation, der afhænger af den forskellige grad af mangel på syre-alfa-1, 4-glucosidasen, sandsynligvis relateret til de forskellige mutationer af GAA-genet, der koder for det samme enzym.

Typisk er type II-glycogenlager-sygdom karakteriseret ved variabel skade på muskelvæv (myokard, skeletmuskel og respiration) og leveren.

Generelt fører nedskrivningen af lysosomaktiviteten gradvist til et underskud af muskelstyrke.

Barnlig form

Den infantile form af Pompe-sygdom opstår før 3 måneder af livet med:

Hypotoni af skeletmuskulatur;
Tunge udvidelse;
Vanskeligheder ved at sutte og sluge
Hypertrofisk kardiomyopati;
Progressiv hepatomegali;
Mental retardation.

Den infantile form af Pompe sygdom er den mest alvorlige, da de fører til:

Kardiomegali (kardial dilation, der kan forårsage dødsfald ved hjertesvigt);
Svær muskel svaghed, med forsinket erhvervelse eller regression af motoriske færdigheder.

I mangel af behandling forekommer døden i de infantile former af Pompes sygdom inden de to år af livet på grund af kardiorespiratorisk dekompensation .

Sen eller voksen form

I sene former - det vil sige i en hvilken som helst alder efter det første år af livet - på ungdoms- eller "voksen" indtræden af type II-glykogenose er progression langsom, og konsekvenserne er mindre ugunstige end infantile, da hjertet generelt er spart.

Pompes sygdom påvirker hovedsageligt musklerne, der påvirkes af en svækkelse, der starter fra underbenene og ender med at forårsage åndedrætsbesvær .

Over tid kan denne myopati faktisk føre til manglende evne til at ambulere uafhængigt, mens ventilationskapaciteten gradvist kompromitteres, hvilket fører til respirationssvigt. Uden behandling skal patienter med type II-glycogenlager sygdom have enten assisteret ventilation eller trakeostomi.

Bemærk

Med hensyn til det kliniske billede repræsenterer den infantile og sen form to to ekstremer af Pompes sygdom. Mellem disse to varianter er der et bredt spektrum af mellemformer .

diagnose

Hvordan foretages diagnosen af type 2 glycogenose?

Diagnosen af Pompes sygdom er baseret på klinisk observation og tegn på enzymmangel. For at bekræfte mistanken måles den enzymatiske aktivitet af GAA i dyrkede hudfibroblaster, i lymfocytter eller i en muskelbiopsiprøve:

Hos børn med den infantile form af Pompe-sygdommen er aktiviteten af den sure alfa-1, 4-glucosidase praktisk taget fraværende;
I den sene form findes forskellige niveauer af rest enzymaktivitet.

Desuden kan genetisk (herunder prænatal) analyse udføres ved at søge efter mutationer i GAA genet . Tidlig diagnose kan bidrage til at forbedre patienternes livskvalitet.

Pompe sygdom: differentiel diagnose

Differentiel diagnose af den sene form opstår med de andre årsager til myopati.

Den infantile form af Pompe-sygdom skal især skelnes af:

Werdnig-Hoffman sygdom (SMA type 1);
Hypertrofisk kardiomyopati (idiopatisk eller metabolisk).

Pompe sygdom: Er prænatal diagnose mulig?

Prænatal diagnose af Pompe sygdom kan udføres via:

Måling af enzymatisk aktivitet på friske chorioniske villi ved den 12. uge af graviditeten;
Søg efter GAA genmutationer på føtalceller, taget fra fostervand, i den 15. uge af graviditeten.

I øjeblikket er denne sygdom ikke blandt dem, der er omfattet af neonatal screening (bemærkning: Hidtil er der påbegyndt pilotforsøg i nogle regioner, herunder Toscana og Veneto).

behandling

Pompe sygdom: Hvilke behandlinger er tilgængelige?

De behandlingsmuligheder, der for øjeblikket er tilgængelige for glycogenlagringssygdomme i type 2, er repræsenteret ved enzymbehandling : Siden 2006 har EU bemyndiget markedsføring af et lægemiddel til sjældne sygdomme til behandling af patienter, der lider af Pompes sygdom, kaldet alglucosidase alfa . Praktisk set indebærer terapien den periodiske intravenøse administration (en gang hver anden uge) af det bioteknologisk producerede enzym ved rekombinant vej.

For at lære mere: Alglucosidase alfa - Hvad er det, Retningslinjer og Vilkår for brug »

Enzym erstatningsterapi er mere effektiv, hvis den gives i et tidligt stadium af sygdommen. Med hensyn til de resultater, der kan opnås med denne fremgangsmåde, er enzymreparationsterapi med rekombinant human GAA meget effektiv i infantil Pompe-sygdom, da det signifikant forlænger overlevelse og reducerer kardiomyopati. I nogle sene former kan denne terapeutiske tilgang føre til stabilisering af sygdommen.