generalitet
Metakromatisk leukodystrofi er en sjælden neurodegenerativ sygdom, der primært opstår i barndommen.
Det er en patologi forårsaget af en genetisk mutation overført på autosomal recessiv måde af forældre (sunde bærere) til børn. Sværhedsgraden af det kliniske billede er normalt relateret til den alder, hvor sygdommen opstår. Generelt, jo hurtigere sygdommen opstår, jo mere alvorlige er tilstanden. Desværre begynder sygdommen i mange tilfælde kun i barndommen, og håb om overlevelse er ret lave, da der ikke er nogendelige kurer, der helt kan modvirke metakromatisk leukodystrofi. Heldigvis fortsætter forskningen i denne retning, og genterapi, der styrker, fokuserer mere på, kunne være et værdifuldt redskab til at sikre patientens overlevelse.
Hvad er det?
Hvad er Metakromatisk Leukodystrofi?
Metakromatisk leukodystrofi er en progressiv neurodegenerativ sygdom, der udgør en del af den store gruppe af lysosomale sygdomme . Patologien er karakteriseret ved en ophobning af sulfatider (eller sulfatider) i forskellige væv i kroppen og især på myelinskedeniveauet, der dækker nervcellernes axoner (dvs. i nervesystemet).
Metakromatisk leukodystrofi er en autosomal recessiv sygdom ; det betyder, at forældre (sunde bærere, der ikke er ramt af sygdommen) har 25% chance for at overføre sygdommen til deres børn, 25% chance for at have sunde børn og 50% chance for at have sunde bærende børn.
Dybde: Lysosomale og sulfatid sygdomme
- Lysosomale sygdomme - eller mere korrekt lysosomale lagringssygdomme - er patologier præget af en ændring af nogen af de funktioner, der udføres af lysosomer, særlige cellulære organeller, der er ansvarlige for nedbrydning og genbrug af stoffer produceret ved cellemetabolismen. Gruppen lysosomale sygdomme indbefatter omkring 50 forskellige typer af sygdomme.
- Sulfatider er svovlsyreestere af galactocerebrosider (bestemte typer glycolipider), der hovedsageligt findes i myelinskeden, der er produceret af oligodendrocytter i centralnervesystemet og af Schwann-celler i det perifere nervesystem. Ud over at være en del af myelinskedenes sammensætning udfører sulfatider en lang række andre funktioner og er impliceret i mekanismerne for neural plasticitet, i hukommelsen og i glialaxon-celleinteraktioner. Ændringer i metaboliseringen af sulfatider er forbundet med forskellige sygdomme, blandt hvilke vi også finder metakromatisk leukodystrofi.
Forskellige former for metakromatisk leukodystrofi
Afhængig af sygdommens sværhedsgrad og den alder, hvor den fremgår, er det muligt at skelne mellem fire forskellige former for metakromatisk leukodystrofi:
- Sen-infantil form, forekommer mellem 6 måneder og 2 år;
- Tidlig ungdomsform forekommer mellem 4 og 6 år;
- Sen ungdomsform er starten på mellem 6 og 12 år;
- Voksne form, opstår efter 12 år.
De unge og infantile former repræsenterer de mest alvorlige typer metakromatisk leukodystrofi med tragiske implikationer. Desværre er sen-spædbarnsformen den mest almindelige.
Årsager
Hvad er årsagen til metakromatisk leukodystrofi?
Årsagerne til metakromatisk leukodystrofi ligger i en genetisk mutation lokaliseret på kromosom 22 på niveauet af genet, der koder for det lysosomale enzymarylsulfatase A ( ARSA-gen ), impliceret i metabolisme og nedbrydning af sulfatider. For at være retfærdig er der ingen enkelt genetisk mutation i stand til at udløse metakromatisk leukodystrofi, men adskillige mutationer af ARSA-genet er blevet identificeret, som kan give anledning til sygdommen.
På grund af ovennævnte genetiske mutationer frembyder patienter en mere eller mindre markant arylsulfatase A-mangel, der fører til akkumulering af sulfatider i kroppen; akkumulering, der er lokaliseret frem for alt i myelinskeden til stede på nerveceller, men også på nyrerne og galdeblæren.
På grund af ophobningen af sulfatider i det centrale og perifere nervesystem er vi vidne til demyelinering af nerveceller og tab af patienters motoriske og kognitive funktioner.
Vidste du at ...
I nogle sjældne tilfælde af metakromatisk leukodystrofi var den ansvarlige genetiske mutation ikke lokaliseret på ARSA-genet, men på et andet gen, der koder for en fundamental aktivator af sulfatidmetabolisme. I disse tilfælde taler vi mere korrekt om metakromatisk leukodystrofi på grund af aktivatormangel . Derfor er aktiviteten af arylsulfatase A normal hos patienter, der oplever denne mutation, men sulfatiderne nedbrydes ikke - derfor akkumuleres de som følge af manglen på den førnævnte aktivator.
Symptomer
Symptomer og kliniske manifestationer af metakromatisk leukodystrofi
Symptomerne og de kliniske manifestationer af metakromatisk leukodystrofi kan være mere eller mindre alvorlige afhængigt af formularen (sen-spædbarn, tidlig ungdommen, sen ungdommen, voksen), der påvirker patienten.
Under alle omstændigheder rapporterer patienterne i alle tilfælde en gradvis forringelse af motor- og neurokognitive funktioner erhvervet indtil det øjeblik, hvor sygdommen manifesterer sig. Desværre er diagnosen ikke altid rettidig, fordi symptomerne kan manifestere sig på en subtil måde og udvikle sig langsomt. Som gentaget flere gange er de sen-infantile og juvenile former de alvorligste, både hvad angår symptomatologien og med hensyn til kurset og resultatet - desværre ondskabsfuldt - af sygdommen.
Følgende er de vigtigste symptomer, manifestationer og kliniske tegn, som karakteriserer hver form for metakromatisk leukodystrofi.
Sen infantil form
Denne form for metakromatisk leukodystrofi er den mest udbredte og sandsynligvis den mest alvorlige. Det er kendetegnet ved en markant sulfatiduri (forekomst af sulfatider i urinen) og ved en betydelig reduktion af nervedannelsen ; aktiviteten af arylsulfatase A er ekstremt reduceret eller endog fraværende . Denne form for metakromatisk leukodystrofi er almindeligvis manifesteret i den periode, hvor barnet begynder at gå (mellem seks måneder og to år) med symptomer som vanskeligheder, hypotoni og optisk atrofi . Sygdommen forløber med en motorregression efterfulgt af tabet af kognitive funktioner . Patienter, der lider af den sen-infantile form, taber derfor gradvist evnen til at gå og snakke, selv om de stadig kan kommunikere gennem øjenbevægelse, græde eller latter. Efterhånden som sygdommen skrider frem, er vi dog vidne til tabet af evnen til kommunikation og bevægelse: børn kæmper for at bevæge deres øjne og har svært ved at sluge og har svært ved at trække vejret. Desværre dør patienten inden for få år efter de første symptomer.
Ungdomsformer
Der er to ungdomsformer af metakromatisk leukodystrofi: de tidlige og sene former, der forekommer henholdsvis mellem fire og seks år og mellem seks og tolv år. Også i dette tilfælde er der sulfatiduri og en reduktion i aktiviteten af enzymet arylsulfatase A, som imidlertid synes at være mindre markant end i den sene infantile form.
Juvenile former manifesterer sig med en arrestation af den psykiske udvikling, der følger motorregressionen, ofte ledsaget af symptomer som ataksi og kramper .
Juvenile former udvikler sig langsommere end den sen-infantile form, men disse er dog meget alvorlige forhold med tragiske konsekvenser. I den forbindelse vurderes det, at de fleste patienter med ungdomsformer af metakromatisk leukodystrofi vil dø før 20 år.
Voksne form
Den voksne form for metakromatisk leukodystrofi forekommer sædvanligvis efter 12 år, undertiden selv efter 15-16 år. Begyndelsen er subtil, så meget, at diagnosen kun meget ofte foretages i voksenalderen. Progressionen er langsommere end de infantile og juvenile former, men er stadig præget af et gradvist tab af motoriske og neurokognitive evner .
Selv den voksne form er karakteriseret ved sulfatiduri, selv om det ser ud til at være bestemt mindre markant end det, der er til stede i infantilformen. Hvad angår aktiviteten af arylsulfatase A i den voksne form, er der sædvanligvis en restenzymaktivitet .
diagnose
Hvordan kan du diagnosticere metakromatisk leukodystrofi?
Diagnosen af metakromatisk leukodystrofi er lavet ud fra de symptomer, der forekommer i barnet og på basis af både instrumentelle og laboratorieprøver, såsom:
- Doseringen af den enzymatiske aktivitet af arylsulfatase A;
- Doseringen af sulfatider, der ikke metaboliseres i urinen;
- Genetiske test til påvisning af mutationer i ARSA genet;
- Måling af nerveledningshastighed (faktisk hos patienter med metakromatisk leukodystrofi reduceres nerveledningshastigheden);
- Tomografi og magnetisk resonans, takket være hvilken det er muligt at fremhæve tilstedeværelsen af anomalier i det hvide stof af hjernen, der er typisk for leukodystrofier.
Prænatal Diagnose af Metakromatisk Leukodystrofi
Prænatal diagnose af sygdommen kan foretages i de tilfælde, hvor en graviditet anses for at være i fare, som det for eksempel sker i nærværelse af en familiehistorie af metakromatisk leukodystrofi. Prænatal diagnose af sygdommen kan ske ved amniocentese eller villocentese .
Identifikation af sunde bærere af metakromatisk leukodystrofi
Testning til bestemmelse af den enzymatiske aktivitet af arylsulfatase A er ikke kun nyttig til diagnosticering af sygdom hos patienter, men kan også være nyttig til identifikation af sunde bærere i risikofamilier. Af samme grund er det også muligt at udføre specifikke genetiske tests.
At forstå, om en person er en sund bærer eller ej, er meget vigtig, fordi det på denne måde er muligt at vide, om du risikerer at overføre den genetiske mutation til dine børn.
Mulig kur
Er der en kur mod metakromatisk leukodystrofi?
Desværre er der i øjeblikket ingen definitiv kur mod metakromatisk leukodystrofi, og de behandlinger, der i øjeblikket leveres til patienter, er for det meste støttende og symptomatiske .
I nogle udvalgte tilfælde er det muligt at overveje muligheden for at udføre en knoglemarv eller navlestrengstamcelletransplantation hos patienter med sen-barndoms- eller ungdomsformer for at forsøge at genoprette neurokognitiv funktionalitet. Men - udover at være en meget kompleks procedure - er effekten af en knoglemarvstransplantation i metakromatisk leukodystrofi ikke garanteret.
Fremtidige forhåbninger på metakromatisk leukodystrofi: genterapi
Til behandling af metakromatisk leukodystrofi undersøges brug af genterapi i øjeblikket. Denne særlige type terapi sigter mod at behandle genetiske sygdomme som metakromatisk leukodystrofi ved at indsætte "korrekt" og ikke-muteret genetisk materiale ind i patientens celler.
I denne forbindelse blev en interessant tilgang baseret på genterapi, der har givet opmuntrende resultater, gennemført i Italien, startende i 2010 ved San Raffaele-Telethon-instituttet i Milano. Den her udviklede terapeutiske protokol tilvejebringer indsamling af stamceller fra patientens knoglemarv, korrektionen af genetisk materiale i laboratoriet ved at indføre vektoren indeholdende det ikke-muterede gen (defineret som et " terapeutisk gen ") og genindførelsen af celler i patienten. Den pågældende undersøgelse involverede adskillige patienter, både i den pre-symptomatiske fase og i de indledende faser af sygdommen (manifestation af de første symptomer). Behandling af patienter i den pre-symptomatiske fase var mulig, fordi sygdommen blev diagnosticeret tidligt, fordi den var til stede i de ældre søskende hos de samme patienter.
De opnåede resultater var meget opmuntrende med hensyn til otte af patienterne i den pre-symptomatiske fase, som har haft stor nytte af behandlingen med genterapi (forebyggelse af sygdommens indtræden eller arresteringen af dets progression). Med hensyn til patienter, der allerede havde de første symptomer på metakromatisk leukodystrofi, var de opnåede resultater mere variable, og der er derfor behov for mere detaljeret undersøgelse for at afgøre, om genterapi kan være effektiv selv efter sygdommens begyndelse.
Genterapi synes imidlertid for tiden at være den eneste terapeutiske tilgang, der kan give konkrete håb til patienter med metakromatisk leukodystrofi.
