Cisplatin er et kemoterapeutisk stof, der tilhører klassen af alkyleringsmidler . Det betragtes som et stærkt antitumormiddel, så meget, at det er opført på listen over vigtige lægemidler udarbejdet af Verdenssundhedsorganisationen;
Terapeutiske indikationer
Cisplatin kan anvendes alene eller i kombination med andre anticancer-lægemidler til behandling af forskellige typer tumorer, herunder:
- Ovariecancer, avanceret eller metastatisk;
- Blærekræft, avanceret eller metastatisk;
- Testikelkræft, avanceret eller metastatisk;
- Lillecelle og ikke-småcellet lungekræft, avanceret eller metastatisk;
- Avanceret og metastatisk pladecellerkræft i hoved og nakke.
Cisplatin er særligt effektivt til behandling af testikelkræft: Hvis det anvendes i kombination med bleomycin (et cytotoksisk antibiotikum) eller vinblastin (et antimitotisk stof), øges chancerne for genopretning betydeligt.
Cisplatin kan også bruges i kombination med Auger-terapi, en bestemt type radioterapi, der bruger elektroniske stråler med lav energi til at bestråle de maligne celler, der udgør tumoren.
Udførte undersøgelser og klinisk effekt
1. Kombinationsbehandling med cisplatin til behandling af avanceret ikke-småcellet lungekræft
Cisplatin anvendes ofte i kombination med andre anticancer-lægemidler.
Denne undersøgelse blev udført for at fastslå effektiviteten og sikkerheden af kombinerede terapier med pemetrexed, docetaxel og cisplatin.
Det blev udført på 97 patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft. Patienterne blev opdelt i to grupper; En gruppe fik cisplatin i kombination med pemetrexed (et antimetabolitmiddel ), mens den anden gruppe fik cisplatin i kombination med docetaxel (et antimitotisk middel).
Undersøgelsen viste, at de to terapeutiske strategier har samme effekt. Pemetrexed og cisplatinbehandling viste imidlertid en signifikant lavere forekomst af bivirkninger - såsom leukopeni, anæmi, trombocytopeni, kvalme og opkastning - sammenlignet med docetaxelbehandling.
2. Kombinationsbehandling med cisplatin, fluorouracil og elemi-emulsion til behandling af avanceret gastrisk cancer
Elemi er et oleoresin, der opnås ved at hugge stammen af planter, der tilhører familien Burseraceae .
I denne undersøgelse blev 64 patienter, der lider af avanceret gastrisk cancer, gennemgået en kombinationsbehandling baseret på cisplatin og fluorouracil, hvortil oral administration af en elemi-emulsion blev tilsat. Undersøgelsen viste, at lægemiddelemulsionskombinationen kan forbedre terapeutisk helbredende virkning væsentligt uden at øge bivirkningerne. Faktisk var cisplatin- og fluorouracilterapien 45%; ved at tilsætte emulsionen synes overlevelseshastigheden imidlertid at stige til 56%.
3. Behandling af bivirkninger givet af cisplatin efter at have taget Vetiver olie
Brugen af cisplatin, på trods af dets effektivitet, er begrænset på grund af de tunge bivirkninger det forårsager.
Formålet med denne undersøgelse var at undersøge beskyttelsesvirkningerne af Vetiver Java-olie . Evalueringen blev udført på schweiziske albino mus, som blev administreret Vetiver olie oralt i syv dage før administration af cisplatin. Efter denne periode blev lægemidlet administreret. Undersøgelsen viste en signifikant svækkelse af nyretoksicitet og cisplatin-induceret myelosuppression. Denne undersøgelse fremhæver derfor interessante beskyttelsesmuligheder for Vetiver-olie mod de bivirkninger, der induceres ved cisplatinbehandling.
Advarsler
Cisplatin bør administreres under tæt overvågning af en læge, der specialiserer sig i administration af anticancer-kemoterapimidler.
Lægemidlet er pakket i mørke flasker som lysfølsomme; Det skal derfor holdes væk fra lys.
Cisplatin er i stand til at reagere med metallisk aluminium for at danne et sort platinfældning. Derfor bør lægemidlet administreres uden brug af nåle, sprøjter og katetre indeholdende aluminium.
Før, under og efter hele behandlingsperioden skal nyrer, lever-, hæmatopoietiske (mængden af blodlegemer) og serumelektrolytter (calcium-, magnesium-, natrium-, kalium) -funktioner overvåges .
Interaktioner
Administrationen af cisplatin i forbindelse med andre nefrotoksiske stoffer (dvs. toksisk for nyrerne) - som for eksempel cephalosporiner, aminoglycosider eller kontrastmedier - forøger den toksiske virkning på nyrerne.
Under og efter behandling med cisplatin anbefales det at anvende forsigtigt andre stoffer, der udskilles hovedsageligt via nyrerne.
Samtidig administration af ototoksiske lægemidler (giftig for øret) - såsom aminoglycosider og sløjfe diuretika - kan intensivere cisplatins toksicitet i øret.
Ifosfamid (et anticanceralkyleringsmiddel ) kan øge risikoen for høretab som følge af cisplatinbehandling.
Samtidig brug af myelosuppressive midler eller strålebehandling kan øge cisplatins myelosuppressive aktivitet.
Hvis cisplatin gives i kombination med vinblastin eller bleomycin, kan det forårsage Raynauds fænomen.
Samtidig administration af cisplatin og docetaxel kan fremkalde neurotoksiske virkninger (giftige for nervesystemet), der er mere alvorlige end dem, der induceres ved engangsbrug af de to lægemidler.
Effektiviteten af cisplatin kan reduceres ved at tage nogle chelateringsmidler, såsom for eksempel penicillamin .
Bivirkninger
Bivirkningerne som følge af administration af cisplatin kan variere afhængigt af den indgivne dosis og afhængigt af om lægemidlet anvendes alene eller i kombinationskemoterapi. Derudover er der en stor variabilitet af svaret selv mellem en person og en anden.
Følgende er nogle af bivirkningerne af cisplatinbehandling.
nefrotoksicitet
Cisplatin er ekstremt nefrotoksisk (giftigt for nyrerne), især hos patienter med eksisterende nyresvigt. Cisplatins nefrotoksicitet er en dosisbegrænsende bivirkning : det betyder, at denne type toksicitet reducerer den dosis af lægemiddel, der kan gives til patienten.
neurotoksicitet
Den neurotoksicitet, der er forårsaget af cisplatin, er dosisafhængig, dvs. det øges med øget indtagelse af lægemidlet. Det kan manifestere sig ved begyndelsen af paræstesi (tab af følsomhed over for lemmer eller andre områder af kroppen), areflexi (total tab af reflekser) og tab af proprioception, dvs. tab af evnen til at opfatte og genkende positionen af ens krop i plads.
Regelmæssig neurologisk kontrol bør udføres under og efter cisplatinbehandling.
ototoksicitet
Det forekommer sædvanligvis i form af tinnitus (whistling, summende, rustling eller pulserende i øret) og / eller med høretab . Høretab kan være ensidigt eller bilateralt og har tendens til at blive mere alvorlige med gentagne doser. Der findes ingen effektive behandlinger for at forhindre denne bivirkning, hvilket kan være mere udtalt hos børn end hos voksne.
En omhyggelig audiometrisk kontrol bør udføres før behandling med cisplatin og mellem en indgivelse og en anden.
myelosuppression
Cisplatin kan fremkalde myelosuppression, hvilket er at fremme undertrykkelsen af knoglemarv . Denne undertrykkelse resulterer i reduceret hæmatopoiesis (nedsat syntese af blodceller).
Den nedsatte syntese af blodlegemer kan føre til:
- anæmi (nedsat mængde hæmoglobin i blodet);
- leukopeni (reduceret antal hvide blodlegemer) med følgelig øget modtagelighed for infektionskontraktion ;
- trombocytopeni (reduceret antal blodplader) med øget risiko for blødning.
Myelosuppression er en dosisafhængig bivirkning.
Kvalme og opkastning
Cisplatin er en kraftig emetogen (inducerer opkastning) og - medmindre antiemetiske lægemidler (antivomito) gives - denne bivirkning vises næsten altid.
For at forhindre denne effekt anvendes antiemetika (som for eksempel ondansentron ) i kombination med kortikosteroider (såsom for eksempel dexamethason ).
Elektrolytiske lidelser
Cisplatin kan forårsage hypomagnesæmi, hypokalæmi og hypokalcæmi eller - henholdsvis - et fald i magnesium-, kalium- og calciumniveauet i blodet.
Hjertesygdomme
Cisplatinbehandling kan forårsage hjertearytmi, herunder bradykardi og takykardi . Disse virkninger er især blevet observeret, når cisplatin anvendes i kombination med andre cytotoksiske lægemidler.
Hypertension kan forekomme, og i nogle tilfælde kan myokardieinfarkt forekomme selv nogle få år efter behandlingens afslutning.
Vaskulære patologier
Det er meget almindeligt, at phlebitis kan forekomme i det område, hvor cisplatin injiceres.
Cerebral eller myokardisk iskæmi kan også forekomme.
Respiratoriske lidelser
Dyspnø, respirationssvigt og i nogle tilfælde kan lungebetændelse forekomme efter behandling med cisplatin.
Lever og galdeveje
Cisplatin kan forårsage en ændring i leverfunktionen og en stigning i blodniveauet af transaminaser (enzymer anvendt som indikatorer for at detektere mulig leverskade) og bilirubin (et gult pigment indeholdt i galde, fremkaldt ved hæmoglobins katabolisme).
Hud- og underhudssygdomme
Erytem, sår og udslæt kan forekomme i det område, hvor cisplatin blev injiceret. Derudover kan alopeci forekomme.
Handlingsmekanisme
Cisplatin - ligesom alle alkyleringsmidler - er i stand til at danne bindinger med de to tråde, der udgør DNA.
DNA består af to tråde sammenføjet for at danne en dobbelt helix.
DNA består af mange monomerer, kaldet nukleotider. Der er 4 typer nukleotider: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) og thymin (T), der kombinerer med eksklusive par af AT (adenin-thymin) og CG (cytosin-guanin), der holdes sammen af hydrogenbindinger .
Sekvensen af baser til stede langs DNA-molekylet bærer den genetiske information.
Den dobbelte streng af DNA består af fire grundlæggende enheder kaldet nitrogenholdige baser : disse molekyler er cytosin, thymin, adenin og guanin. Cisplatin udfører sin cytotoksiske virkning ved binding til et nitrogenatom til stede i guaninstrukturen, men er også i stand til at danne bindinger med adenin. Binding af cisplatin til DNA-tråde forhindrer det i at blive transkriberet og replikeret, fordømmer cellerne for at opfylde mekanismen for programmeret celledød ( apoptose ).
Anvendelsesform - Dosering
Cisplatin er en klar, lysegul væske. Administration foretages normalt ved intravenøs infusion over 6-8 timer.
Dosis af cisplatin administreres afhænger af den type kræft, der skal behandles, og om lægemidlet anvendes alene eller i kombination med andre lægemidler.
monoterapi
Cisplatin monoterapi kan indgives på to forskellige måder:
- Enkeltdosis, i en mængde fra 50 til 120 mg / m2 kropsoverflade hver 3-4 uger;
- Doser opdelt i en mængde fra 15 til 20 mg / m2 pr. Dag i fem på hinanden følgende dage hver 3-4 uger.
Disse doser kan gives til både voksne og børn.
Forening kemoterapi
Hvis cisplatin anvendes i kombinationskemoterapi, skal den administrerede dosis reduceres. Den sædvanlige dosis er typisk 20 mg / m2 eller derover, givet som en enkeltdosis hver tredje 3-4 uger.
I tilfælde af behandling af livmoderhalskræft anvendes cisplatin sædvanligvis i kombination med strålebehandling. I dette tilfælde er den indgivne sædvanlige 40 mg / m2 pr. Uge i seks uger.
På grund af cisplatins nyretoksicitet bør dosis nedsættes hos patienter med nedsat nyrefunktion.
For at undgå eller i det mindste indeholde nyreskader forårsaget af cisplatin, bør patienterne hydreres med opløsninger indeholdende chlorider. Salin eller mannitoldiuretika kan gives for at fremme fortsat udskillelse af lægemidlet under og efter behandlingen.
Graviditet og amning
Der foreligger utilstrækkelige data om brugen af cisplatin hos gravide kvinder, men det er mistanke om, at det kan forårsage alvorlige fødselsdefekter.
Dyreforsøg har imidlertid vist reproduktionstoksicitet og transplacental carcinogenicitet . Cisplatin kan derfor være giftigt for fosteret, når det gives til en gravid kvinde, så det er stærkt tilrådeligt at undgå at bruge det.
Forholdsregler bør tages af begge køn for at undgå graviditet under cisplatinbehandling og i mindst seks måneder efter afslutningen af behandlingen.
Da cisplatin også udskilles via modermælk, anbefales det ikke til amning.
Kontraindikationer
Brug af cisplatin er kontraindiceret hos patienter, der er allergiske over for lægemidlet selv eller til andre platinholdige forbindelser.
Cisplatin er kontraindiceret hos patienter med myelosuppression, hos patienter med nedsat nyrefunktion og hos dehydrerede patienter. Det er også kontraindiceret hos patienter med nedsat hørelse.
Opdagelse af cisplatin
Ligesom mange af de opdagelser, der revolutionerede verden af kemi og medicin, fandt forekomsten af cytotoksisk virkning af cisplatin også tilfældigt.
Oprindeligt blev cisplatin først beskrevet i 1845 af den italienske kemiker Michele Peyrone og blev i lang tid kendt som "Peyronchlorid".
Forsøget blev udført på bakteriekulturer af Escherichia coli inkuberet i et dyrkningsmedium indeholdende ammoniumchlorid (nødvendigt til bakteriel vækst) inde i et kammer indeholdende to platinelektroder.
Forskere bemærkede, at når det elektriske felt blev påført, stoppede bakteriel replikation. Væksten af bakterierne blev ikke afbrudt, men de voksede ikke mere normalt, men snarere unormalt. Forskere har udledt, at ved anvendelse af det elektriske felt blev der genereret kemiske arter, der kunne ændre bakteriel vækst og blokere replikation. Rosenbergs studier fortsatte, indtil han kom til at forstå, at den cytotoksiske virkning skyldtes dannelsen af et organometallisk kompleks: cisplatin .
Efterfølgende blev der udført adskillige undersøgelser for at vurdere potentialet af cisplatin til behandling af tumorer.
I december 1978 godkendte USA's Food and Drug Administration anvendelsen af cisplatin til behandling af testikulær og ovariecancer og det følgende år blev det godkendt i andre europæiske lande.
