B-sekretasehæmmere
Som beskrevet ovenfor (se tidligere artikel) medieres den proteolytiske nedbrydning af Ap-precursorproteinet (APP) af β-sekretasen involveret i den første passage af den amyloidogene vej (senere så vi y-sekretas intervenere). Derfor repræsenterer β-sekretase også et potentielt terapeutisk mål. I øjeblikket bliver to lægemidler, der anvendes til behandling af type 2 diabetes mellitus, roglitazon og pioglitazon, undersøgt for mild til moderat Alzheimers sygdom, selvom kliniske undersøgelser endnu ikke har vist positive virkninger. Specifikt er rosiglitazon, bedre kendt som Avandia ®, et oralt hypoglykæmisk middel, som stimulerer PPAR-y-receptoren (peroxisomeprolifereretaktiveret receptor-y). I Alzheimers sygdom er Avandia i stand til at fremme en reduktion i niveauerne af Aβ42 (et af de fragmenter, der dannes ved den proteolytiske nedskæring af APP, der er nævnt i kapitlet om patogenese af Alzheimers sygdom). I en lille undersøgelse af personer med mild Alzheimers sygdom viste patienter, der fik Avandia, højere niveauer af kognitiv præstation end placebogruppen efter 4 til 6 måneders behandling. Det skal bemærkes, at type 2 diabetes mellitus, insulinmetabolisme og Alzheimers sygdom er relateret på flere måder. Faktisk har epidemiologiske undersøgelser vist, at der er en øget risiko for at udvikle Alzheimers sygdom hos personer med type 2 diabetes mellitus. Analyser de negative virkninger viste et klinisk studie udført af personer med Alzheimers sygdom, at rosiglitazon tolereres godt, faktisk var frekvensen af bivirkninger i behandlingsgrupperne ikke forskellig fra den, der blev observeret i placebogrupperne. Blandt de mest betydelige bivirkninger, der er forbundet med brugen af rosiglitazon, er der rapporteret ødem. Rosiglitazon er imidlertid et lægemiddel under undersøgelse for dets bivirkninger på hjerte-kar-systemet. Af denne grund har AIFA (Det Italienske Lægemiddelagentur) efter en gennemgang foretaget af EMA (Det Europæiske Lægemiddelagentur) forbudt salget af alle specialiteter, der indeholder rosiglitazon i Italien. I USA forbliver det dog på markedet, men er underlagt betydelige restriktioner. En anden agonist af PPAR-y, pioglitazon, bedre kendt for sit handelsnavn Actos ®, testes som et potentielt lægemiddel i Alzheimers sygdom. Sammenlignet med rosiglitazon har pioglitazon færre bivirkninger på hjerte-kar-systemet. Dette lægemiddel ser imidlertid ud til at være forbundet med blærekræft, og den er derfor blevet trukket tilbage i nogle lande, herunder Frankrig, mens det i andre lande er underlagt begrænsninger af recept og brug.
Alpha-sekretase stimulatorer
Før der beskrives nogle lægemidler, der virker som en stimulator for a-sekretaser, er det værd at nævne, at alfa-sekretase er en del af den alternative metaboliske vej af APP (Amyloid Precursor Protein), kaldet den ikke-amyloidogene vej. På denne måde nedbrydes APP'et af alfa-sekretasen, der efterfølgende fører til dannelsen af et opløseligt N-terminalt fragment og et transmembran-C-terminalt fragment. Efterfølgende nedbrydes sidstnævnte af y-sekretasen i to yderligere ikke-toksiske fragmenter.
Det har vist sig, at to proteiner, ADAM 10 og ADAM 17, der tilhører metalloproteinase- og desintegrinfamilien, er ansvarlige for a-sekretaseaktiviteten. Stimuleringen af a-sekretase og den deraf følgende fremme af den ikke-amyloidogene vej af APP repræsenterer således en yderligere potentiel terapeutisk strategi, der i øjeblikket er baseret på anvendelsen af muscarinreceptoragonister af typen M1, som tidligere er beskrevet. Etazolat har vist sig at være et lægemiddel, der er i stand til at stimulere a-sekretase. Det virker som en modulator af y-aminosmørsyre-receptoren (GABA).
Det er kendt, at med fremdriften af Alzheimers sygdom reduceres den proteolytiske nedskæring, som forekommer af alfa-sekretasen i niveauet af amyloidprecursorproteinet (APP), betydeligt med en følgelig stigning i kognitiv skade. Denne spaltning af APP forekommer inden for Aβ-segmentet og forhindrer således dannelsen af amyloidogene fragmenter og fører i stedet til dannelsen af sAPPa, et opløseligt fragment, der er neurotrofisk og prokognitivt. Det er i nogle undersøgelser blevet observeret, at lave koncentrationer af etazolat stimulerer dannelsen af sAPPα i neuroner af dyremodeller, hvilket viser, at etazolat også er et neuroprotektivt lægemiddel.
Anti-inflammatoriske midler
NSAID'er (ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler). Det er blevet observeret, at NSAID'er har en potentiel hæmmende aktivitet i retning af produktion af toksiske Aβ-fragmenter, men de kan også modvirke de inflammatoriske processer, der er forbundet med Alzheimers sygdom, såsom komplementaktivering, kemokinekspression, cytokinproduktion og af nitrogenoxid. Derfor kan NSAID'er også udøve en beskyttende virkning mod Alzheimers sygdom, både ved at reducere produktionen af Aβ42 (toksisk) fragmentet og ved at hæmme de proinflammatoriske mekanismer, som også involverer aktiveringen af astrocytter og microglia. I nogle observationsstudier blev det set, at individer, der fik NSAID'er, udviser en reduceret risiko for Alzheimers, selv om dette var relateret til varigheden af behandlingen og overvejer på hvilket stadium af livet de blev taget. Blandt de NSAID'er, der er blevet analyseret i den primære forebyggelse af Alzheimers sygdom, er der naproxen og celecoxib . Disse to lægemidler førte imidlertid ikke til kognitive forbedringer hos ældre patienter. Endvidere blev det også vist, at brugen af celecoxib øgede kardiovaskulær risiko, så brugen blev afbrudt i de tidlige stadier. Ibuprofen er også blevet testet for Alzheimers sygdomsforebyggelse, men dets anvendelse har ikke vist en signifikant forbedring af kognitive præstationer.
Forbindelser, der virker på tau-proteinet
Tau-proteinet er ansvarlig for dannelsen af neurofibrillære tangles, som er patognomiske træk sammen med ophobningen af β-amyloidplakker af Alzheimers sygdom. Under normale forhold er tau en del af det neuronale cytoskelet. En unormal og overdreven phosphorylering af dette protein favoriserer dets aggregering i parrede dobbelt-helixstrenger, som akkumulerer på det intracellulære niveau, der danner neurofibrillære tangler. Sidstnævnte fremmer cytoskeletal degenerering og neuronal død. I øjeblikket omfatter de potentielle forbindelser, der virker mod akkumuleringen af hyperphosphoryleret tau-protein, kinasehæmmere, der fremmer phosphorylering. Disse kinaser indbefatter GSK-3 (glycogen synthase kynase-3) og CDK-5 (cyclin-afhængig kinase-5). Hidtil er få stoffer, der tilhører denne klasse af forbindelser, blevet testet på mennesker. Blandt de molekyler, der er i stand til at inhibere GSK-3, er der for eksempel lithiumhydrochlorid anvendt til nogle psykiske lidelser. Med hensyn til Alzheimers sygdom er det blevet observeret, at kronisk administration af lithium inducerer en reduktion i hyperphosphoryleringen af tau-proteinet og fører også til en forbedring af kognitiv ydeevne.
Valproinsyre, et andet lægemiddel, kunne også hæmme GSK-3. Generelt anvendes valproinsyre til behandling af epilepsi, men for nylig har en gruppe engelske forskere hypotetiseret, at denne forbindelse kan reversere de indledende stadier af Alzheimers sygdom. Efter en række eksperimenter udført på dyremodeller, der viste, hvordan administrationen af valproinsyre forbedrede hukommelsen og førte til en reduktion af plaqueformationen, har det videnskabelige samfund også begyndt at eksperimentere med personer, der lider af Alzheimers sygdom.
En anden interessant forbindelse synes at være methylenblåt, en forbindelse, der er velkendt i laboratoriepraksis, da den almindeligvis anvendes som en celle og vævsfarve. I medicinsk praksis er brugen derimod relateret til mavesår og blærebetændelse, mens den i køkkenet anvendes som farvestof. Det blev observeret, at oral administration af methylenblåt, kendt under handelsnavnet Rember ®, nedsatte forværringen af hukommelse hos personer med Alzheimers sygdom.
Methylenblåt synes derfor at have anti-tau egenskaber, der forhindrer dannelsen af neurofibrillære tangler, der er givet ved en abnorm phosphorylering af tau-proteinet, og når det indgives til personer, der lider af Alzheimers sygdom, inducerer en stabilisering af neuronal degenerering.
