Fabry sygdom

generalitet

Fabry sygdom er en sjælden arvelig genetisk lidelse forårsaget af mutationen af ​​GLA genet.

Figur: struktur af alfa-galactosidase A.

GLA genet er placeret på X-kromosomet og koder for et enzym kaldet alpha-galactosidase A. Dette enzym har en grundlæggende rolle i processen med at nedbryde en lipid, kendt som globotriesosylceramid.

Hos mennesker med Fabrys sygdom virker enzymet alfa-galactosidase A dårligt; i overensstemmelse hermed. globotriesosylceramidmolekylerne har tendens til at akkumulere unormalt inden for nogle intracellulære organeller - lysosomerne - med alvorlig lidelse for de involverede celler.

Fabry-sygdom er ansvarlig for kliniske manifestationer ved neurologisk, dermatologisk, okulær, gastrointestinal, cerebrovaskulær, nyre- og hjerte-niveau.

For at diagnosticere Fabrys syndrom med absolut sikkerhed er en passende genetisk test afgørende.

På nuværende tidspunkt er der ingen terapier, der er i stand til specifikt at helbrede Fabrys syndrom, men kun behandlinger af symptomatisk karakter (dvs. sigte på at lindre symptomer).

Blandt disse symptomatiske behandlinger er det vigtigste enzymreparationsterapi, hvilket indebærer administration af en analog, der er oprettet i laboratoriet, af enzymet alfa-galactosidase A.

Hvad er Fabrys sygdom?

Fabry sygdom er den arvelige genetiske sygdom som følge af akkumuleringen i væv af blodkar i væv og organer af en bestemt type lipid kaldet globotriesosilceramid .

Fabry sygdom er en sfingolipidose og er en del af den heterogene gruppe af såkaldte lysosomale lagringssygdomme .

Betydningen af ​​sphingolipidose og lysosomal oplagringssygdom

Kort sagt er lysosomale opbevaringssygdomme en gruppe på ca. 50 sjældne arvelige sygdomme, der i almindelighed har funktionsfejl i en bestemt kategori af intracellulære organeller: lysosomer . Denne funktionssvigt afhænger af en enzymmangel og fører til unormal akkumulering inden for lysosomerne selv af lipider eller glycoproteiner med deraf følgende tab af cellulær funktion.

Derefter drejer det sig om sphingolipidose, disse er særlige lysosomale opbevaringssygdomme, der er karakteriseret ved den skadelige akkumulering inden for lysosomerne af nogle specifikke sphingolipider .

En sfingolipid er en lipid, hvis molekylære dannelse involverer et sfingosinmolekyle .

Hvad er opgaven med lysosomer?

Lysosomer er små vesikler, som typisk er til stede inden for eukaryote celler, som har til opgave at nedbryde og fordøje fremmede molekyler, makromolekyler eller stoffer, der ikke længere er nyttige for cellen.

Lysosomer kan defineres som fordøjelsessystemet i den eukaryote celle.

Andre navne på Fabry sygdom

Fabrys sygdom er kendt af flere andre navne, som er:

• Anderson-Fabry sygdom ;
• Diffus angiokeratom ;
• Alfa-galactosidase A-mangel .

Årsager

Forudsætning: Det menneskelige kromosomale kit indeholder to sexkromosomer: X-kromosomet og Y-kromosomet .

To bestemte kombinationer af X og Y bestemmer individets køn: XX- kombinationen, der karakteriserer det kvindelige køn, og XY- kombinationen, som adskiller det mandlige køn .

Fabry sygdom opstår på grund af mutationer i GLA genet, der er placeret på sexchromosom X.

Under normale betingelser (derfor i mangel af mutationer) koder dette gen (dvs. producerer) et lysosomalt enzym, kaldet alfa-galactosidase A, som har en grundlæggende rolle i at nedbryde det ovenfor nævnte globotriesosylceramid, en sfingolipid, til enklere komponenter.

Hos mennesker med Fabrys sygdom producerer det muterede GLA-gen mindre alfa-galactosidase A end nødvendigt, og dette involverer den progressive ophobning af intakte (dvs. ikke nedbrudte) globotriesosylceramidmolekyler inde i lysosomerne med følgeskader og lidelser for de involverede celler.

Med andre ord, mens vi hos mennesker med sund GLA ser den korrekte nedbrydning af globotriesosylceramidet inde i lysosomerne, er den samme nedbrydningsproces utilstrækkelig til mennesker i muteret GLA for at imødekomme behovene hos en celle, han er syg.

Hvilke organer og væv påvirkes mest af GLA-mutationer

Hos patienter med Fabrys sygdom er cellerne i den menneskelige krop, der er mest påvirket af GLA-mutationer, :

• De celler, der udgør væg af blodkar,
• Nyreceller,
• Hjerteceller e
• Cellerne i nervesystemet (neuroner).

Disse oplysninger er vigtige for at forstå årsagen til den symptomatologi, der karakteriserer Fabrys sygdom.

Arv

Fabry sygdom er et eksempel på en X-forbundet recessiv arvelig sygdom, ligesom hæmofili .

Særligheden af ​​recessive arvelige sygdomme forbundet med X-kromosomet er, at alle X-kromosomer fra hver celle skal have det samme muterede gen for at kunne manifestere sig med svære symptomer. Dette har flere implikationer:

• Kvinder med kun et X-kromosom, der præsenterer den genetiske mutation, er generelt i perfekt helbred (undtagen i sjældne tilfælde), men bærere af den arvelige sygdom.

  I disse individer - som kaldes "sunde bærere" - er den samlede eller næsten totale mangel på symptomatologi skyldes, at det sunde X-kromosom kompenserer for det mærkede X-kromosoms uregelmæssige opførsel.

• Mandlige personer, der er født fra foreningen mellem en sund mand og en sund bærer, har en 50% chance for at være syg. Disse emner faktisk arver X-kromosomet fra moderen, og dette kromosom kan enten være den muterede eller den sunde.

  Hos mænd eksisterer det beskrevne kromosomale kompensationsfænomen ikke for sunde bærere, da X-kromosomet kun er en.

• De eneste syge kvinder er kvinder med begge muterede X-kromosomer. I disse situationer er der faktisk ingen kromosomal kompensation, og situationen er sammenlignelig med den for mennesker med hans X-kromosom, der præsenterer den genetiske mutation.

  Det bør præciseres, at tilstedeværelsen af ​​to muterede X-kromosomer i en kvinde er en reel sjældenhed, da det kræver den usandsynlige forening mellem en syg mand og en sund bærerkvinde.

• I lyset af det, der blev nævnt i de foregående punkter om kromosomal kompensation og unøjagtigheden af ​​foreningen mellem en syg mand og en sund bærer, er recessive arvelige sygdomme forbundet med X-kromosomet meget lettere observerbare hos mandlige individer.

Fabrys sygdom respekterer næsten alle de ovennævnte punkter: Den eneste uoverensstemmelse - hvis vi vil kalde det her - vedrører sunde bærere, som hyppigere viser en ubetydelig symptomatologi i forhold til hvad der sker for andre arvelige sygdomme af samme skriver.

Epidemiologi

Fabry sygdom er en af ​​de mest almindelige lysosomale oplagringssygdomme.

Hvis der på grund af forekomsten i den mandlige befolkning er et ret pålideligt skøn (1 tilfælde for hver 40.000-60.000 nyfødte), skyldes forekomsten i den kvindelige befolkning, at der kun er meget få pålidelige data.

Ifølge nogle undersøgelser relateret til diffusionen i de forskellige racer i verden synes det at Fabrys sygdom rammer alle verdens etniske grupper med en lille præference for den hvide race.

Symptomer og komplikationer

Ud fra et symptomatologisk synspunkt opstår Fabrys sygdom i tidlig barndom med meget milde manifestationer, der er vanskelige at fange, undertiden endda på en del af et erfarent øje.

I årenes løb er problemerne mere tydelige, og ramte mennesker lider mere; på nuværende tidspunkt er selv identifikation af sygdommen af ​​læger enklere.

De typiske symptomer og tegn på Fabrys sygdom er:

• Smerter i ekstremiteterne i lemmerne (hænder og fødder) og gastrointestinale smerter .

  Også kendt som akroparestesi, synes smerter i lemmernes ekstremiteter at være forbundet med skade på nogle perifere nerver. Mave-tarmsmerter, derimod, synes at stamme fra en funktionsfejl i blodkarrene, der leverer organerne i mave-tarmkanalen;

• Mørke pletter på huden . Disse pletter forekommer i klynger og kaldes angiokeratomer ;
• Anhidrosis, som er manglende evne til at udskille sved eller hypohydrosis, hvilket er den unormale reduktion i sveden;
• Korneal opacitet . Også kendt som hornhinde verticillata, korneal opacity, der skelner Fabry sygdom ikke kompromittere patientens visuelle evner;
• Høreproblemer . Blandt disse er tinnitus og en vis grad af døvhed;
• Svimmelhed ;
• Kvalme ;
• Sans for tilbagevendende træthed ;
• Diarré .

Figur: angiokeratom i en patient med Fabrys syndrom.

Komplikationer af Fabrys sygdom

På et avanceret stadium har Fabrys sygdom tendens til at involvere vigtige anatomiske organer og strukturer, såsom nyrer, hjerte og cerebrale blodkar, hvilket får dem til skade og forringer deres funktion.

De vigtigste konsekvenser af inddragelse af nyrer, hjerte og cerebrale blodkar ved Fabrys sygdom er:

• Hjertesygdomme, såsom myokardieinfarkt, hjertearytmi, valvulopatier, restriktiv kardiomyopati, hjertesvigt osv. De er resultatet af den massive ophobning af globotriesosilceramid i hjertets celler og fører ofte til døden.
• Nyresvigt . På samme måde som tilfældet med hjertesygdomme stammer det fra den massive ophobning af globotriesosylceramid i nyreceller og udgør en vigtig dødsårsag.
• Præpositionen til episoder af trombose, slagtilfælde, transient iskæmiske angreb mv.

diagnose

Fabry sygdom er en vanskelig betingelse for at diagnosticere, især i det første årti af patientens liv.

For at formulere en korrekt diagnose af Fabrys sygdom er følgende generelt grundlæggende: en grundig fysisk undersøgelse, en omhyggelig historie, undersøgelsen af ​​patientens familiehistorie, det enzymatiske assay til måling af alfa-galactosidase A's aktivitet i leukocytter og en genetisk test.

Sidstnævnte er den diagnostiske test, der eliminerer enhver tvivl, i tilfælde af mistanke, og det gør det muligt at fastslå de præcise konnotationer af mutationen mod GLA genet.

terapi

Behandlingen af ​​Fabrys sygdom består af en substitutionsenzymterapi, som indebærer administration til patienten af ​​en kopi, der er oprettet i laboratoriet, af det originale manglende enzym, nemlig alfa-galactosidase A.

Derfor er formålet med enzymudskiftningsterapi at give patienterne noget, der kan efterligne funktionerne i det normale fysiologiske enzym.

Enzymudskiftningstest, undersøgt for Fabrys sygdom, tillader ikke behandling af sidstnævnte - desværre forbliver GLA-mutationen hele livet - men tillader lindring af hele symptomatologien (især smerte) med god resultater. For yderligere information, se medicinarkladen:

• Fabrazyme
• Replagal
• Galafold

Andre behandlinger

Det er meget almindeligt, at lægerne foruden enzymreparationsterapi også foreskriver:

• Administration af smertestillende midler;
• Tager medicin mod gastrointestinale problemer;
• Indgivelse af blodfortyndende lægemidler og lægemidler til regulering af hjerterytmen;
• En farmakologisk behandling mod hypertension
• Dialysen.

I nærvær af svær nyreinsufficiens kan baserne eksistere for at benytte sig af nyretransplantation .

prognose

For mænd med Fabry syndrom er den gennemsnitlige forventede levetid 58, 2 år sammenlignet med 74, 7 år for raske mænd.

For kvinder med Fabrys syndrom er den gennemsnitlige forventede levetid 75, 4 år sammenlignet med 80 år for raske kvinder.

Som det fremgår af disse numeriske data, hos kvinder er sygdommen mindre alvorlig end hos mænd.

Blandt mennesker med Fabry syndrom er hjertesygdomme den største dødsårsag.