Antifungale midler - eller antifungale midler - er stoffer, der bruges til at behandle infektioner forårsaget af svampe, herunder gær og forme. Disse infektioner kaldes mykoser .
Introduktion
Dette argument gælder imidlertid ikke for immunkompromitterede personer. Faktisk har spredning af aids og brugen af stærke immunosuppressive lægemidler til forebyggelse af afstødninger i transplantationer og kræftkemoterapi øget forekomsten af potentielt dødelige svampeinfektioner. Derfor har behovet opstået for at udvikle mere effektive og sikre svampedræbende stoffer.
Sværhedsgraden ved udvikling af svampedræbende stoffer ligger i den høje selektivitet, de skal have. Faktisk er forskellene mellem svampeceller og pattedyrceller meget få, da begge er eukaryote celler.
Men selv om det er minimal, er der nogle forskelle mellem disse to typer af celler:
- Tilstedeværelsen af cellevæggen i svampeceller, men ikke hos dem hos pattedyr;
- Sammensætningen af cellemembraner. I særdeleshed afviger fungicellemembranerne fra dem af pattedyr for de steroler der er til stede indenfor dem. Steroler er uundværlige komponenter i cellemembranen; ergosterol er til stede i svampeceller, mens kolesterol er til stede i pattedyrsceller.
Det er derfor klart, hvorfor cellevæggen og ergosterolen udgør to af de vigtigste mål for antifungal behandling.
Klasser af svampedræbende stoffer
Sammenfattende er målene for en antifungal terapi, der kun er selektiv for svampeceller, i det væsentlige to: svampecellenvæggen og ergosterolen indeholdt i cellemembranen.
Derfor arbejder de fleste antifungale stoffer ved at ødelægge eller forstyrre syntesen af disse to grundlæggende komponenter til svampeceller.
De klasser af svampedræbende stoffer, der for øjeblikket er på markedet, beskrives kort nedenfor.
Antifungaler, der ændrer cellemembranen
Fra det kemiske synspunkt er disse svampedræbende stoffer polyener, dvs. de er alifatiske carbonhydrider indeholdende talrige carbon-carbon-dobbeltbindinger inden for deres kemiske struktur.
Disse polyener har en høj affinitet for sterolholdige cellemembraner. Mere specifikt har polyener stor affinitet for ergosterolholdige membraner (såsom svampe).
Disse stoffer kan passe ind i cellemembranen og øge deres permeabilitet. Denne forøgelse får cellerne til at miste bestanddele, der er væsentlige for dem (såsom ioner og små organiske molekyler) og - følgelig - de dør.
Nystatin, amphotericin B og natamycin tilhører denne klasse af lægemidler.
Ergosterol-biosynteseinhibitorer
Disse stoffer virker ved at hæmme en af de vigtigste enzymer af ergosterol syntese, 14a-demethylase.
Ved inhiberingen af dette enzym er der en ophobning af ergosterolprecursorer; denne akkumulering genererer ændringer i permemabiliteten af cellemembranen og forårsager ændringer i membranproteins funktion og derved fordømmer svampecellen til bestemt død.
De stoffer, der tilhører denne klasse er talrige; disse omfatter ketoconazol, itraconazol, terconazol, fluconazol, voriconazol og posaconazol .
Squalen epoxidase inhibitorer
Squalen epoxidase er et enzym involveret i syntese processen af ergosterol.
Især omsætter dette enzym squalen (en forstadie til ergosterol) til squalen epoxid (en anden forstadie til ergosterol), som - efter andre enzymatiske reaktioner - omdannes til ergosterol.
Inhibering af squalen epoxidase forårsager:
- En reduktion af det totale ergosterolindhold i svampecellemembranen forårsager ændringer i permeabiliteten af membranen selv og funktionsfejl i membranproteinerne involveret i næringsmiddeltransport og regulering af cellulær pH;
- En ophobning af squalen i svampecellen, som - når den når for store mængder - bliver giftig for selve cellen.
Alt dette fører til svampecellernes død.
Denne klasse af antifungale stoffer omfatter naftifina, terbinafin, tolnaftat og amorolfin .
Biosynteseinhibitorer af svampecellenvæggen
Disse antifungale midler hæmmer et af de enzymer, der er involveret i syntesen af svampecellenvæggen, p-1, 3-glucan syntase. Dette enzym er ansvarlig for syntesen af β-glucan, som er et grundlæggende element i cellevæggen. Et fald i mængden af β-glucan inde i væggen får det til at svække for at forårsage lysis af svampecellen.
Caspofungin, anidulafungin og micafungin tilhører denne klasse af lægemidler.
Antifungale stoffer, der virker med andre mekanismer
Der er også svampedræbende stoffer, som ikke forstyrrer syntesen af cellevæggen eller membransterolerne, men handler med forskellige mekanismer.
Blandt disse stoffer finder vi:
- Flucitosina : Det er en kraftfuld svampe, der ikke har cytotoksisk aktivitet (giftig for cellen) i sig selv. Flucytosin er faktisk et prodrug, der internaliseres i svampeceller, og her metaboliseres det til 5-fluorouracil (et cytotoksisk middel), som - efter yderligere metabolisme - omdannes til 5-fluorodeoxyuridin, en metabolit, der kan interferere med proteinsyntese. 5-fluorouracil anvendes også som sådan i antitumor-kemoterapi.
- Griseofulvin : Dette lægemiddel er et antifungalt antibiotikum afledt af en bestemt stamme af slægten Penicillium . Griseofulvin anvendes hovedsagelig til behandling af overfladiske mykoser. Når en gang indgives oralt, er griseofulvin i stand til at inkorporere i keratin og forhindre svampevækst. Det fremgår endvidere, at dette lægemiddel kan blande sig i syntesen af mykotisk DNA.
- Ciclopirox : Dette lægemiddel bruges hovedsagelig til behandling af overfladiske svampeinfektioner. Ciclopirox har en meget særlig virkningsmekanisme, det vil sige, at den kan knæle (dvs. at binde gennem bestemte typer af obligationer defineret som "koordinative" eller "koordinerende") polyvalente kationer - som for eksempel Fe3 + - hvilket forårsager inhiberingen af metalafhængige enzymer fundet i svampecellen.
- Undecylensyre : Denne svampedræber anvendes hovedsageligt i infektioner forårsaget af dermatofytter (svampene, der er ansvarlige for infektioner i huden, negle og hår). Imidlertid kan undecylensyre ikke dræbe svampecellen, men den har en fungistatisk virkning (dvs. det hæmmer svampeproliferation) og udfører sin virkning interagerende på en ikke-specifik måde med cellemembranets komponenter.
