artikel taget fra doktorgraden af Dr. Boscariol Lorenzo
Nylige fremskridt inden for genterapi åbner nye og interessante perspektiver for behandling af forskellige patologier; siden de første test af genetisk terapi blev udført med proteiner, der er stramt relateret til doping (fx erytropoietin og væksthormon), er forbindelsen mellem denne og sporten åbenbar.
I teorien kan alle niveauer af proteiner, der findes i vores kroppe, moduleres gennem genterapi.
Konferencen om genetisk doping, som blev afholdt i marts 2002 af WADA [Pound R, WADA 2002] og den "europæiske arbejdskonference om harmonisering og fremtidige udviklinger i antidopingpolitikken", som fandt sted i Arnhem, Holland, samme år gav forskere, læger, læger, regeringer, antidopingorganisationer og farmaceutiske virksomheder mulighed for at udveksle enhver form for information om resultaterne af forskning og metoder til opmåling af denne nye dopingteknik .
Den 1. januar 2003 omfattede Den Internationale Olympiske Komité (IOC) genetisk doping på listen over forbudte klasser af stoffer og metoder [WADA, 2007]. Siden 2004 har WADA taget ansvaret for at offentliggøre den internationale dopingliste, som opdateres hvert år. Metoden for genetisk doping indbefattet i denne liste er defineret som den ikke-terapeutiske anvendelse af celler, gener, genetiske elementer eller modulering af genetisk ekspression med det formål at forbedre atletisk præstation.
Denne artikel har til formål at:
- at klarlægge, om i sport det faktisk er muligt at udnytte den stadigt stigende viden fra genterapi, en ny og lovende gren af traditionel medicin;
- identificere de mulige måder, hvorpå genterapi kan bruges til at øge præstationen.
Tidligere har selv de stoffer, der stadig var i en eksperimentel forskningsfase, fundet plads i sportens verden; Af denne grund udtrykte både World Anti-Doping Agency (WADA) og Den Internationale Olympiske Komité (IOC) deres bekymringer.
"Atletterne blev ikke født alle de samme" : Dette er citatet fra Sir Roger Bannister, den første mand, der rejste milen på mindre end 4 minutter. Folk af forskellig etnisk oprindelse kan være forud for de andre, tænk bare på vestafrikanske racere, som dominerer kortdistanseløb, eller af atleter fra østafrika, der vinder maraton; på den anden side dominerer kaukasiere i svømmekonkurrencer.
I denne alder af genetik og genomik vil det være muligt at identificere de gener, der bestemmer en persons genetiske forudsætning for en bestemt sport [Rankinen T et al., 2004]. Undersøgelsen af gener i en ung alder kan være den bedste måde at udvikle en stor atlet fra et barn og at oprette et bestemt personligt træningsprogram. Denne undersøgelse anvendt til atleter kan også bruges til at identificere specifikke træningsmetoder med det formål at øge den genetiske forudsætning for denne type træning [Rankinen T et al., 2004].
Men vil undersøgelsen af gener resultere i bedre atleter? Marion Jones og Tim Montgomery var begge 100 meter speed champions, de havde en baby i sommeren 2003. Selv Steffi Graf og Andre Agassi (begge nummer 1 i tennismesterskabet) har børn. Disse børn vil højst sandsynligt blive favoriseret over andre, men der er også andre faktorer, som miljømæssige og psykologiske, som afgør, om de bliver mestere eller ej.
Genterapi kan defineres som overførsel af genetisk materiale til humane celler til behandling eller forebyggelse af en sygdom eller dysfunktion. Dette materiale er repræsenteret af DNA, RNA eller af genetisk ændrede celler. Princippet om genterapi er baseret på introduktionen i cellen af et terapeutisk gen for at kompensere for det fraværende gen eller at erstatte det unormale. Generelt anvendes DNA, som koder for det terapeutiske protein og aktiveres, når det når kernen.
"De fleste atleter tager stoffer" [De Francesco L, 2004]. En undersøgelse fra Drug Research Center konkluderede, at mindre end 1% af den nederlandske befolkning tog dopingprodukter mindst én gang for i alt omkring 100.000 mennesker. 40% af disse mennesker har brugt doping i årevis, og de fleste af dem gør styrketræning eller kropsbygning. Anvendelsen af dopingstoffer i elitesport ser ud til at være større end 1% angivet for den generelle befolkning, men det præcise tal er ikke kendt. Andelen af elite-atleter, der tester positive for dopingkontrol, har svinget mellem 1, 3% og 2, 0% de seneste år [DoCoNed, 2002].
Definitionen af genetisk doping formuleret af WADA giver plads til spørgsmål: Hvad betyder nøjagtigt ikke-terapeutisk? Kan patienter med muskel dysfunktioner behandlet gennem genterapi blive optaget til konkurrencerne? Samme overvejelse gælder for kræftpatienter, som er blevet behandlet med kemoterapi, og som nu modtager EPO-genet, der koder for erythropoietin, for at fremskynde genopretningen af knoglemarvsfunktionen.
Nuværende genterapiforskning udføres også for at fremskynde helbredelsesprocessen for et sår eller for at lindre muskelsmerter efter en øvelse; sådan praksis kan ikke anses for at være "terapeutisk", og deres præstationsfremmende egenskaber kan stilles spørgsmålstegn ved.
Ud fra det kliniske synspunkt ville det være mere hensigtsmæssigt at præcisere definitionen af genetisk doping, især i lyset af utilstrækkelig anvendelse af genoverførselsteknologier.
WADA (afsnit M3 i verdens antidopingkodeks (version 1. januar 2007) berettigede forbuddet mod genetisk doping gennem følgende punkter: a) dokumenteret videnskabeligt bevis, farmakologisk virkning eller erfaring, at stofferne eller metoderne på listen har evne til at øge sportens præstationer b) brugen af stoffet eller metoden medfører en risiko, der er reel eller formodentlig for atletens helbred. c) brugen af doping krænker sportens ånd. Denne ånd er beskrevet i kodeksens indledning med henvisning til en række værdier som etik, fair play, ærlighed, sundhed, sjov, glæde og respekt for reglerne.
I modsætning til terapier på somatiske celler er ændringer af kimlinierne permanente og overføres også til afkom. I dette tilfælde er der foruden den mulige risiko for atleternes sundhed også risici for tredjeparter, såsom efterkommere, forældre eller partnere.
På området for farmakogenetik, hvis udvikling afhænger af videnskabens og medicinalindustriens samlede indsats, er hovedformålet at udvikle "skræddersyet" medicin til hver enkelt af os. Som det er velkendt, har mange lægemidler en helt anden virkning afhængigt af hvem der tager dem, det skyldes, at deres udvikling er generisk og ikke tager hensyn til individuelle genetiske egenskaber. Hvis farmakogenetik skulle spredes i sportens verden, kunne selve ideen om konkurrence mellem tilsyneladende lige atleter, der forbereder sig på mere eller mindre sammenlignelige måder, blive forældet.
Kliniske eksperimentelle data vedrørende genterapi har vist meget opmuntrende resultater hos patienter med svær kombineret immundefekt [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] og hæmofili B [Kay MA, et al. 2000]. Desuden har angiogen terapi gennem vektorer, der udtrykker vækstfaktoren i vaskulært endotel til behandling af koronar sygdomme, givet gode resultater i angina [Losordo DW et al., 2002].
Hvis overførslen af gener kodende vævsvækstfaktorer blev anvendt [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003] behandlingen af de forskellige skader forbundet med sport, såsom ligamentbrud eller muskelspredning, kunne teoretisk resultere i bedre regenerering. Disse tilgange evalueres nu på dyremodeller, men i de kommende år vil kliniske undersøgelser af mennesker sikkert også blive aktiveret.
I 1964 gjorde den nordfinske skiløber Eero Mäntyranta indsatsen fra modstanderne uanvendelige ved at vinde to olympiske guldmedaljer på Games i Innsbruck, Østrig. Efter et par år blev det vist, at Mantyranta var en bærer af en sjælden mutation i Erythropoietin-receptorgenet, hvilket kompromitterer den normale tilbagekoblingskontrol af antallet af røde blodlegemer, bestemmer polycytæmi med en følgelig 25-50% stigning i ilt transport kapacitet. At øge mængden af ilt til vævet betyder øget modstand mod træthed. Mäntyranta havde hvad hver atlet ønsker: EPO. Fremtidens atleter kan være i stand til at introducere i kroppen et gen, der kan efterligne effekten af den genetiske mutation, som forekommer naturligt i Mäntyranta og befordrer præstationen.
Den insulinlignende vækstfaktor (IGF-1) produceres både i leveren og i musklen, og dens koncentration afhænger af det humane væksthormon (hGH).
Træning, foreslår Sweeney, stimulerer muskelprecursorceller, kaldet 'satellitter', for at være mere modtagelige for IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Anvendelse af denne behandling til atleter ville betyde styrkelse af tennisspillerens brachiale muskler, løberens kalv eller bokserens biceps. Denne terapi anses for at være relativt sikrere end EPO, da effekten kun er lokaliseret til målmusklen. Denne tilgang vil sandsynligvis blive anvendt på mennesker så tidligt som de næste par år.
En isoform af den insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1), den mekaniske vækstfaktor (FGM), aktiveres ved mekaniske stimuli, såsom f.eks. muskel træning. Dette protein ud over at stimulere muskelvækst har en vigtig rolle i reparation af skadet muskelvæv (som det sker for eksempel efter intensiv træning eller konkurrence).
MGF produceres i muskelvæv og cirkulerer ikke i blodet.
VEGF repræsenterer vækstfaktoren i vaskulært endothelium og kan anvendes til at lette væksten af nye blodkar. VEGF-terapi blev udviklet til at producere koronar bypass til patienter med iskæmisk hjertesygdom eller til at hjælpe ældre med perifer arteropati. Gener, der koder for VEGF, kan fremme væksten af nye blodkar, der tillader større vævsoxygenforsyning.
Indtil videre har genterapiforsøg udført for sygdomme som hjerteiskæmi [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005] eller perifer arteriel insufficiens
[Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003]. Hvis disse behandlinger også blev anvendt til atleter, ville det resultere i en stigning i indholdet af ilt og næringsstoffer til vævene, men frem for alt muligheden for at udskyde muskeludmattelsen, både hjerte og skelet.
Da VEGF allerede anvendes i mange kliniske undersøgelser, ville det allerede være muligt med genetisk doping!
Den normale differentiering af muskel-skeletmassen er af grundlæggende betydning for organismens korrekte funktionalitet; Denne funktion er muliggjort takket være myostatins virkning, et protein der er ansvarlig for vækst og differentiering af skelets muskler.
Det virker som en negativ regulator, der hæmmer proliferationen af satellitceller i muskelfibre.
Eksperimentelt anvendes myostatin in vivo for at hæmme muskeludvikling i forskellige mammale modeller.
Myostatin er aktivt både med en autokrin og en parakrin mekanisme, både i muskuloskeletale og hjerteområder. Dens fysiologiske rolle er stadig ikke helt klar, selvom brugen af myostatinhæmmere, follistatin for eksempel, forårsager en dramatisk og udbredt stigning i muskelmasse [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Sådanne inhibitorer kan forbedre den regenerative tilstand hos patienter, der lider af alvorlige sygdomme som Duchenne muskeldystrofi [Bogdanovich S et al., 2002)].
Disse supertopi kunne klatre op ad trappen med store vægte fastgjort til halen. I løbet af samme år viste tre andre forskningsgrupper, at fænotypen af den almindeligt kaldte "dobbeltmuskel" -kvæg skyldtes en mutation af det myostatin-kodende gen [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
For nylig blev en homozygot mstn - / - mutation opdaget hos et tysk barn, der udviklede ekstraordinær muskelmasse. Mutationen blev indikeret som virkningen af inhibering af myostatinekspression hos mennesker. Barnet udviklede musklerne godt ved fødslen, men efterhånden som han blev ældre, voksede muskelmassens udvikling også, og han var allerede i alderen 4 år i stand til at løfte vægter på 3 kilo; han er søn af en tidligere professionel atlet og hans bedsteforældre var kendt som mænd af mange skæbner.
Genetisk analyse af moderen og barnet afslørede en mutation af myostatin-genet med resultatet af en mislykket proteinproduktion [Shuelke M et al., 2004].
Både i tilfælde af eksperimenter udført på musen af gruppen af Se-Jin Lee, og hos barnet, var musklen vokset både i tværsnit (hypertrofi) og i antallet af myofibriller (hyperplasi) [McPherron et al., 1997].
Smerter er en ubehagelig sensorisk og følelsesmæssig oplevelse forbundet med faktisk eller potentiel vævsskade og beskrevet i form af sådan skade [iasp]. På grund af dets ubehagelighed kan smertefølelsen ikke ignoreres og fremkalder motivet, som forsøger at undgå de (skadelige) stimuli, der er ansvarlige for det; dette aspekt konfigurerer den beskyttende funktion af smerte.
I sport kan brugen af kraftige smertelindrende lægemidler føre til atleter at træne og konkurrere ud over den normale smertetærskel.
Dette kan medføre betydelige risici for atletens helbred, da læsionen kan forværres betydeligt og blive permanent skade. Brugen af disse stoffer kan også føre atleten til psyko-fysisk afhængighed af dem.
Et alternativ til de juridiske smertestillende midler kan være at anvende analgetiske peptider som endorfiner eller enkephalin. Præklinisk dyreforskning har vist, at de gener, der koder for disse peptider, har en virkning på opfattelsen af inflammatorisk smerte [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
Genterapi for at lindre smerte er imidlertid stadig langt fra dets kliniske anvendelse.
Anden del: risici for genetisk doping "
Redigeret af : Lorenzo Boscariol
