generalitet
Duchenne muskeldystrofi ( DMD ) er en genetisk lidelse, der undertiden ervervet, som påvirker musklerne. Patienter mister muskel tone på grund af fraværet af et grundlæggende protein: dystrophin .
Desværre er der ingen kur mod Duchenne muskeldystrofi. Nuværende behandlinger kan kun lindre symptomer og forsinke progressionen. Forsøget er imidlertid aktivt for at finde en specifik terapi.
kromosomer
For at forstå Duchenne muskeldystrofi er der brug for en forudsætning, der beskriver det menneskelige kromosomsæt.
Hver celle i et sundt menneske indeholder 23 par kromosomer. Et par af disse kromosomer er seksuel, det vil sige det bestemmer individets køn; de resterende 22 par er i stedet sammensat af autosomale kromosomer . I alt har det menneskelige genom således 46 kromosomer.
KROMOSOMALE ÆNDRINGER
Hvert par kromosomer indeholder visse gener .
Når en mutation forekommer i et kromosom, kan et gen være defekt. Dette defekte gen udtrykker følgelig et defekt protein.
Når derimod varierer antallet af kromosomer, taler vi om aneuploidi . I dette tilfælde, i stedet for to, kan kromosomerne være tre (trisomy) eller kun en (monosomi).
DE SEXUELLE KROMOSOMER
Seksuelle kromosomer er afgørende for at bestemme en persons køn, mand eller kvinde. Kvinden har i cellerne i sin krop to kopier af det såkaldte X-kromosom ; Manden, tværtimod, præsenterer et X- kromosom og et Y-kromosom . Hvad angår de autosomale kromosomer, er også de seksuelle arve fra forældrene: En kopi gives af faderen, en anden af moderen. Der er flere genetiske patologier på grund af seksuelle kromosomer. De præsenterer enten ændringer i den kromosomale struktur eller ændringer i antallet af kromosomer.
Hvad er det?
Duchenne muskeldystrofi ( DMD ) er en arvelig genetisk lidelse, der svækker kroppens muskler, som er ansvarlige for bevægelse. I medicin kaldes denne muskel svaghed hypostheni .
Selvom patienten er født med DMD, forekommer det i barndommen mellem 2 og 5 år. I starten er symptomerne milde og utholdelige; I årenes løb bliver de imidlertid mere alvorlige og svækkende: de bløde muskler i respiratoriske og kredsløbssystemer er også involveret.
HVAD ER MUSKLERNE AFFEKT?
Målene ved Duchenne muskeldystrofi er de frivillige muskler i de nedre og øverste lemmer og har en del (proximal indsættelse) placeret tæt på stammen. Nærmere bestemt er de musklerne, der udvikler sig omkring hofterne (quadriceps, ileopsoer, skinker osv.) Og i skuldrene (deltoid, brystkrop, abdominal osv.).
De første muskelsvigt forekommer i underbenene. Kun på et senere tidspunkt opstår de selv på de højere.
Epidemiologi
Incidensen af Duchenne muskeldystrofi er ca. en ud af 3.500 nyfødte. I Italien er omkring 20.000 mennesker ramt.
Der er flere former for dystrofi, men DMD er den mest almindelige.
Det påvirker hovedsageligt den mandlige køn. Men sygdommen forekommer også hos nogle kvinder. Årsagen til dette vil blive forklaret i kapitlet om årsager.
Årsager
Årsagen til Duchenne muskeldystrofi er en genetisk mutation, der påvirker kønkromosomet X. I dette kromosom er dystrofingenet et essentielt muskelprotein. Den genetiske mutation bestemmer fuldstændig fravær af dystrophin i muskelvæv.
dystrophin
Dystrophin er et protein indeholdt i de celler, der udgør muskelfibre . Det udfører forskellige funktioner, især:
- Det kombinerer muskelfiberens membran, sarcolemma, med cellemembranen og den ekstracellulære matrix.
- Det regulerer calciumionens bevægelser inde i cellen (NB: calcium er ansvarlig for muskelkontraktion).
I mangel af dystrophin fejler disse processer derfor og muskelcellen undergår et dødeligt oxidativt stress .
PATHOGENESIS OG PATOLOGISK ANATOMI
Figur: Dystrophin inde i musklen . Fra webstedet: actionduchenne.org
Hvad sker der præcist inde i muskelcellen ( myocyt ) uden dystrophin?
Bekæmpelsen af calcium er tabt, og for at betale konsekvenserne af dette er mitokondrier . Cellemembraner bliver på den anden side skrøbelige og bryder lettere. Disse hændelser fører til muskelcellernes død ( nekrose ).
Desuden er den cellulære reparations- og udskiftningsmekanisme ikke hurtig nok, og følgelig observeres en progressiv forringelse af situationen.
Alt dette fører til tab af muskelfibre, observeret i patientens hypostheni og udskiftning af myocytter med bindevæv ( fibrose ) og fedtceller . Patienten viser i denne tilstand nogle svulmede muskler: forbindelses- og fedtvæv er ansvarlige. Dette kaldes pseudohypertrofi .
GENETIK
Hvorfor påvirker duchenne muskeldystrofi hovedsageligt det mandlige køn?
Kvinden har to X-kromosomer. Hvis kun en af de to kromosomer er muteret og ikke producerer dystrophin, intervenerer det andet X-kromosom, det ene er stadig sundt, hvilket kompenserer for de første mangler.
I stedet har mennesket kun et X-kromosom i hans celler. Hvis dette kromosom er muteret, er der ingen alternativ kilde til dystrophin, hvorfra man kan tegne. Derfor er dette fundamentale protein fuldstændigt fraværende og muskelsygdomme opstår.
Faktisk oplever nogle kvinder med kun et muteret X-kromosom lidelser, der ligner dem hos mennesker. Den nøjagtige årsag er i øjeblikket under undersøgelse.
INHERITANCE OG TRANSMISSION
Duchenne muskeldystrofi tilhører kategorien af genetiske sygdomme, hvis arv er knyttet til X-kromosomet.
Kvinden med et muteret X-kromosom kaldes en sund bærer af sygdommen. Det betyder, at han kan have et normalt liv og få børn efter at have sluttet sig til en sund mand. Dog kan børn arve det muterede X-kromosom og:
- Hvis de er mænd, har de 50% chance for at blive født, enten syge eller sunde.
- Hvis de er kvinder, har de 50% chance for at være født eller sunde eller sunde bærere.
Figur: Forbundet mellem en sund bærer af Duchenne muskeldystrofi og en sund mand. Børn har 50% chance for at arve det muterede X-kromosom. En kvindelig kan være sund eller sund bærer; en mand kan være sund eller syg. Fra siden: fsrmm.ch
NB: Kun foreningen mellem en kvindelig transportør og en sund mand er overvejet, da en syg mand med DMD ikke er i stand til at have et normalt liv.
Er moderen altid sund?
Takket være moderne genetiske tests har vi set, at omkring halvdelen af forældrene til DMD-patienter ikke har nogen kromosomale abnormiteter.
Så hvornår ændrer X-kromosomet hos børn?
Hypotesen er, at en spontan mutation forekommer i moderens oocyt eller under embryonal udvikling af fosteret.
Symptomer
For at lære mere: Duchenne Dystrophy Symptomer
Duchenne muskeldystrofi forårsager svækkelse ( hypotheni ) og atrofi af de frivillige muskler, der afviger fra bagagerummet og tillader bevægelser af under- og øvre lemmer.
Udseendet af de første symptomer opstår mellem 2. og 4. år af livet. Derefter forværres sundhedstilstanden gradvis.
I starten har patienten svært ved at gå og løbe. Senere kæmper han også for at flytte sine arme og nakke. Mellem 10 og 20 år udvikler hypostheni og påvirker næsten alle musklerne, herunder ufrivilligt glatte dem.
Endelig, selvom de er mindre hyppige, kan der opstå kognitive / adfærdsmæssige underskud.
MOTOR PROBLEMER
De karakteristiske motoriske manifestationer er:
- Forsinkelse af de første trin (NB: Det kan også forekomme hos raske børn)
- Vanskeligheder ved at gå, løbe, hoppe og klatre, for hypostheni i underekstremmer
- Gangen gynger, ligner en gås. Det hedder "anserina" eller "tilting" gang
- Hyposteni af musklerne i de øvre lemmer og nakke
- Vanskeligheder at komme op fra jorden. Patienten "klatrer" på sig selv og propper op på hans øverste lemmer og knæ ( tegn på Gower )
- Forstørrede kalve på grund af pseudohypertrofi
- Skoliose og lændehvirvels hyperlordose, til hypostheni i hoftefleksor musklerne
- Kontrakter på grund af langvarig immobilitet
På baggrund af disse symptomer er patienten begrænset til en kørestol. Brug af kørestolen kan begynde så tidligt som puberteten.
KOGNITIVE DISORDRER
Patienter med DMD lider i nogle tilfælde fra kognitive og adfærdsmæssige underskud. De mest almindelige er dysleksi og opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse ( ADHD ).
KOMPLIKATIONER
Fra en alder af 8-10 begynder det symptomatiske billede af DMD-patienter at blive kompliceret.
Hypostheni påvirker alle kroppens muskler, herunder ufrivilligt glatte dem. Åndedrætsmusklerne svækkes, myokardiet (hjertemusklen), chewers osv. Virkningerne af disse komplikationer er dramatiske: patienten trækker vejret og kan ikke fodre.
Langsomt reduceres motorens evner gradvist, og den tvungne immobilitet, der resulterer deraf, bestemmer osteoporose og forskellige ledforstyrrelser. I en alder af 20 er patienterne allerede alvorligt svækkede og "fysisk" skrøbelige.
Den følgende tabel opsummerer de vigtigste komplikationer ved Duchenne muskeldyrofiber:
| Komplikationer | Kort beskrivelse |
| Respiratoriske lidelser | Respiratoriske muskler svækker. Patienten har "åndenød" og kæmper for at hoste. Vanskelig hoste predisponerer for lungeinfektioner, da bakterier ikke udskilles længere. |
| Hjertesygdomme | Kardiomyopati, på grund af svagt myokardium. Konsekvenserne er:
|
| Osteoporose | Knoglerne bliver svage på grund af tvungen immobilitet og terapeutisk behandling baseret på steroider |
| Fordøjelsesforstyrrelser |
|
| Fælles lidelser | Hypostheni og immobilitet bestemmer en senekoncentration. Senen reflekser, især achilleus, mangler |
diagnose
En første diagnose af Duchenne muskeldystrofi kan baseres på observation af de førnævnte karakteristiske tegn: Faktisk er patientens "anserine" -gange og hvordan sidstnævnte stiger fra jorden (Gowers tegn) tegn på hyposteni på niveau med nedre lemmer.
Der er også flere laboratorietests, hvis resultat skal betragtes som meget pålideligt.
De består af:
- Blodprøver
- Muskelbiopsi
- elektromyografi
- Genetiske test
Blodprøve
Et enzym, kreatinkinase (CK) er indeholdt i blodet. Patienter med DMD synes at have meget høje doser kreatinkinase, 10 til 100 gange mere end normalt. Omvendt udelukker uændrede enzymniveauer Duchenne muskeldystrofi. Det er derfor en pålidelig test, selvom det skal præciseres, at enhver muskeldyrofi, ikke kun den af Duchenne, forårsager en stigning i kreatinkinase.
MUSKULAR BIOPSY
Muskelbiopsi er det næste trin i kreatinkinase-testen. Faktisk giver analysen af en muskelvævsprøve os mulighed for at kende de celler, der gør det op, muskelfibre og dystrofiniveauer. Den del af et stykke muskel udføres under lokalbedøvelse.
Hvilke egenskaber skal biopsien have for at bekræfte diagnosen DMD?
- Fuldstændig fravær af dystrophin (lave niveauer karakteriserer andre former for muskeldyrofiber).
- Tilstedeværelse af fibro-adipose væv, i stedet for muskelvæv (tegn på pseudohypertrofi).
- Degenererede muskelfibre.
elektromyografi
Elektromyografi bruges til at evaluere aktionspotentialer, som udløser muskelkontraktion. Princippet, som denne instrumentelle undersøgelse er baseret på, er noget kompliceret. Det er tilstrækkeligt at sige, at overfladeelektroder anvendes, som måler kapaciteten af respiratoriske muskler.
GENETISKE TESTER
Genetiske tests viser mulige mutationer af det genetiske materiale (DNA), som udgør kromosomerne. De kan udføres på patientens blodprøve eller før fødslen på en prøve af fostervand.
I det første tilfælde udføres en simpel og hurtig tilbagetrækning.
I det andet tilfælde modvirkes fordelene ved en prænatal diagnose af en fare for fostrets sundhed forbundet med proceduren.
behandling
Desværre er der ingen specifik terapi til Duchenne muskeldystrofi.
Behandlingen, til dato, består kun i kontrollen med de beskrevne symptomer for at forbedre patienternes liv med DMD. I øjeblikket testes nogle terapeutiske metoder baseret på molekylærbiologi teknikker.
Styr symptomerne på Duchennes muskeldystrofi betyder:
- Fremme patientens motoriske aktivitet og sænke muskel svaghed, også ved hjælp af:
- Fysioterapi og ortopædisk udstyr
- Steroid lægemidler
- Behandle virkningerne af respiratoriske, kardiale, fordøjelses- og osteoartikulære komplikationer i tide
AKTIVITETEN? MOTORIER OG REHABILITERING
Begge er grundlæggende, hvis man ønsker at bremse atrofi og svækkelse af musklerne.
At tilskynde patienten til at bevæge sig så vidt muligt tjener til at opretholde muskeltonen og forhindre nogle komplikationer. Faktisk bevarer den fysiske motion fra osteoporose, forstoppelse og skoliose.
Konstant fysioterapi, plejeuddannelse og brug af specialbøjler bevarer i det mindste del, ledning og muskelmobilitet.
NARKOTIKA
Patienter med DMD tager orale steroider (eller kortikosteroider ) for at opretholde muskelmasse og styrke. Denne behandling begynder i en alder af 5-8 år. Uden denne antagelse ville musklerne støde på, meget hurtigt, degeneration. De mest anvendte steroider er prednisolon og deflazacort .
NB: En af bivirkningerne af steroider er overvægtig . Imidlertid taber patienter med DMD gradvist muskeltoner, derfor er de normalt meget "tynde".
BEHANDLING AF KOMPLIKATIONER OG FOREBYGGELSE
Respiratoriske og hjerte komplikationer er de mest dramatiske konsekvenser af Duchenne muskeldyster, da de alvorligt truer patientens liv. Derfor er terapeutiske og forebyggende modforanstaltninger blevet udviklet. Disse retsmidler består af vaccinationer, der beskytter mod virale luftvejsinfektioner, lægemidler og bærbare vejrtrækningsapparater .
For de osteo-artikulære komplikationer er fordelene ved motoraktivitet allerede nævnt. Til disse tilføjes behandlingerne baseret på vitamintilskud og kirurgi.
Endelig kan fordøjelsessygdomme også kræve mindre operation og brug af visse lægemidler, der letter fordøjelsen.
Nedenstående tabel viser behandling og forebyggende foranstaltninger af de hyppigste komplikationer.
| komplikation | behandling | forebyggelse |
| Respiratoriske lidelser | Vacciner:
| Periodisk kontrol:
|
| Hjertesygdomme | Narkotika til behandling af kardiomyopati:
| Periodisk kontrol:
|
| Fordøjelsesforstyrrelser | lægemidler:
| Høj fiber kost |
| Osteoporose | At gøre knoglerne "stærkere":
| Incitamentmotoraktivitet |
| Fælles lidelser | Kirurgi:
| Incitamentmotoraktivitet |
prognose
Duchenne muskeldystrofi påvirker patientens længde og livskvalitet betydeligt. Omkring 10 år har du allerede brug for kørestolen; ved 20 er luftvejs- og hjertekomplikationer mere end avancerede og fører ofte til døden. Prognosen er derfor aldrig positiv.
Forskud inden for medicin og fysioterapi har dog forlænget patienternes forventede levetid. I dag er den gennemsnitlige forventede levetid for en person med DMD 27-30 år. Der er dog undtagelser. Nogle patienter når faktisk 40-50 år. Dette afhænger af flere faktorer, såsom: alvorligheden af DMD (forskelligt fra patient til patient), familiepleje og rettidig behandling af komplikationer.
Forskningen
Forståelse af de mekanismer, der forårsager sygdom, er til stor hjælp ved testning af nye terapier. Flere forskergrupper rundt om i verden (herunder Italien) studerer Duchenne muskeldystrofi i detaljer for at udvikle mere effektive terapeutiske tilgange end de nuværende.
I øjeblikket (marts 2014) kommer lovende resultater fra:
- Forskning vedrørende forbedring af steroidterapi . Den mest effektive steroid type og dosis for at bevare muskeltonen og styrken vurderes.
- En genterapi, kaldet " exon hoppe ". Dette er en særlig molekylærbiologi teknik, der er i stand til at genoprette dystrofinproteinsyntese. Eksperimentering har nået den menneskelige fase.
- En celleterapi baseret på brug af stamceller . Eksperimenteringen er på dyrestadiet.
- Farmakologiske forsøg . Flere lægemidler evalueres, den mest kendte er PTC124 . Eksperimenter er i dyrefasen.
Det er nødvendigt at vente nogle få år for at kende den effektive effektivitet af disse terapier. Forskernes mål er at erstatte nuværende behandlinger, som kun lindrer symptomer, med en specifik kur mod Duchenne muskeldyrofiber.
