generalitet
Tolerance og resistens mod stoffer er forskellige fænomener, men de deler faldet i den terapeutiske virkning af et givet lægemiddel.
Mens tolerance udvikler sig hos den patient, der tager stoffet, refererer lægemiddelresistens normalt til en ufølsomhed, der udvikler sig i patogene mikroorganismer (såsom for eksempel bakterier og vira) og henholdsvis i cancerceller af antiinfektionsmidler (antibiotika)., antivirale) og anticancer-lægemidler. På trods af denne forskel ville i begge tilfælde - for at opnå den ønskede terapeutiske effekt - doser af lægemiddel højere end de, der normalt administreres og / eller tolereres, være nødvendige. Selvfølgelig er det ikke altid muligt at øge dosen af medicin. Tværtimod er det i nogle tilfælde endog kontraindiceret på grund af risikoen for at nå den giftige dosis.
I løbet af artiklen beskrives hovedkarakteristika og årsager til tolerance og resistens mod fænomener med nogle hints om de lag, der kan udføres i praksis for at forsøge at forhindre deres forekomst.
Drug tolerance
Drug tolerance: Hvad er det?
Drug tolerance kan defineres som reduktion af den terapeutiske effekt af et givet lægemiddel efter gentagen eller kontinuerlig administration af det samme.
I den henseende er det nødvendigt at specificere, at der grundlæggende er to typer tolerancer: kronisk eller langvarig tolerance og akut eller kortvarig tolerance . I denne artikel vil vi hovedsagelig beskæftige sig med langsigtet tolerance; mens der for så vidt angår den kortvarige tolerance henvises til læsningen af den dedikerede artikel: Tachyphylaxis.
Karakteristik af langtidstolerance
Langtids tolerance har følgende hovedtræk:
- Det kan skyldes mange stoffer, men ikke af alle. I denne henseende nævner benzodiazepiner, barbiturater og opioidlægemidler (som for eksempel morfin) blandt lægemidlerne, som kan give anledning til langvarig tolerance.
- Det kan kun udvikle sig til nogle af de handlinger, et lægemiddel tager. For eksempel er morfin et stof, der kan give anledning til langsigtet tolerance; Dette fænomen udvikler sig imidlertid kun på grund af den analgetiske virkning af morfin, men ikke på grund af andre virkninger (også sikkerhedsstillelse) induceret af lægemidlet, såsom respirationsdepression og miosis.
- Det kan også forekomme i isolerede organer, væv eller celler.
- Generelt forsvinder det efter lægemiddeludtræden.
Årsager til udvikling af stoftolerance
Langsigtet lægemiddeltolerance er en form for tolerance, der manifesterer sig efter en fortsat anvendelse af et givet lægemiddel over tid. Med andre ord er det den tolerance, der kan udvikle sig mod en bestemt aktiv bestanddel efter kronisk indgivelse af lægemidler, der indeholder den.
Årsagerne til begyndelsen af denne type tolerance er imidlertid ikke altid kendt blandt de mekanismer, der kan give anledning til dette fænomen, vi minder om:
- Tilpasningsprocesser, der forekommer i kroppen efter kontinuerlig eksponering for lægemidlet.
- Sænket affinitet af forbindelsen mellem lægemiddel og biologisk mål (receptor).
- Sænkning af antallet af receptorer, hvortil lægemidlet skal binde for at opnå den terapeutiske virkning.
- Øget stofskifte (for eksempel gennem induktion af leverenzymer - såsom cytokrom P450 - impliceret præcist i stofskiftet af stoffer og stoffer).
Klassificering af de forskellige former for tolerance
Afhængigt af de mekanismer, der fører til udvikling af tolerance, er det muligt at skelne mellem:
Farmakodynamisk tolerance
Udseendet af farmakodynamisk tolerance betragtes som et resultat af en række adaptive processer, der opstår efter en kronisk eksponering for lægemidlet . For at opnå den ønskede terapeutiske virkning hos patienter, som udvikler farmakodynamisk tolerance, ville det være nødvendigt at øge dosis af lægemiddel indgivet periodisk. Med andre ord, i nærvær af denne type tolerance er den minimale effektive koncentration (MEC) for et lægemiddel for høj i forhold til normale værdier.
Det typiske eksempel på et lægemiddel, der kan give anledning til farmakodynamisk tolerance, er morfin .
Farmakokinetisk tolerance
Begyndelsen af farmakokinetisk tolerance bestemmes sædvanligvis af ændringer i fordelingen af lægemidlet eller af stigningen i dets metabolisme (for eksempel gennem induktion af leverenzymer, der er ansvarlige for metabolisering af den anvendte aktive bestanddel). Også i dette tilfælde for at opnå den ønskede terapeutiske virkning ville det være nødvendigt at øge doseringen af det indgivne lægemiddel. I modsætning til hvad der sker i farmakodynamisk tolerance, fører det farmakokinetiske ikke til en unormal forøgelse af lægemidlets minimale effektive koncentration (MEC).
Eksempler på lægemidler, der kan give anledning til farmakokinetisk tolerance, er benzodiazepiner og barbiturater .
Korstogtolerance
Farmakokinetisk tolerance kan krydses og induceres af lægemidler, der kan påvirke farmakokinetikken af andre lægemidler .
Mere præcist vil vi med navnet krydstolerance angive et fænomen tolerance, som udvikler sig i forhold til andre stoffer end kronisk brug, men har en lignende kemisk struktur og lignende virkningsmekanisme . Et typisk eksempel på cross-drug tolerance er givet af benzodiazepiner og barbiturater. Faktisk er det ikke ualmindeligt, at de sidstnævnte havners kroniske indtag - ud over en reduktion af deres terapeutiske virkning over tid - til udviklingen af tværtolerance med benzodiazepiner, selvom patienten aldrig har været i kontakt med denne klasse af stoffer.
Den spaevi, der ...
Der er også et slags omvendt fænomen til tolerance, som et givet lægemiddel efter langvarig brug over tid giver en større virkning end den, der produceres efter den første administration. Dette fænomen er kendt som bevidstgørelse .
Drugresistens
Lægemiddelresistens eller lægemiddelresistens: Hvad er det?
Når vi taler om lægemiddelresistens, vil vi gerne indikere en reduktion i terapeutisk effekt af et givet lægemiddel generelt med særlig henvisning til anti-infektive og anticancerbehandlinger .
Faktisk kan patogene mikroorganismer - som for eksempel bakterier og vira - og kræftceller udvikle resistens mod de stoffer, der normalt bruges til at bekæmpe og dræbe dem (antibiotika, antivirale midler og kemoterapi mod kræft).
Drugresistens - også kendt som lægemiddelresistens - er derfor en slags "opposition", at bakterier, vira, andre mikroorganismer og kræftceller kan udøve de stoffer, der normalt bruges til at fjerne dem.
Vidste du at ...
Vi hører ofte om resistens over for antibiotika og antivirale midler, men ikke modstand mod antifungale stoffer (eller antifungale stoffer, hvis du foretrækker det). Dette skyldes, at udseendet af resistens overfor svampedræbende stoffer normalt betragtes som et relativt sjældent fænomen, selv om det stadig er muligt.
Derudover er det også rapporteret, at parasitter er i stand til at udvikle modstand mod anti-parasitiske lægemidler .
Ikke desto mindre vil denne artikel primært fokusere på lægemiddelresistens udviklet af patogene mikroorganismer (såsom vira og især bakterier) og på lægemiddelresistens udviklet af kræftceller.
Lægemiddelresistensen kan opdeles i:
- Intrinsic drug resistance, når de patogene mikroorganismer tages i betragtning eller tumorcellerne er ufølsomme over for virkningen af lægemidlet indgivet øjeblikkeligt.
- Erhvervet (eller induceret) lægemiddelresistens, når patogene mikroorganismer og tumorceller bliver ufølsomme over for lægemidlet efter en vis behandlingsperiode.
Bemærk venligst
Nogle gange anvendes udtrykket lægemiddelresistens også i andre situationer, hvor en patient ikke reagerer på den farmakologiske behandling, der gives til ham. Et eksempel på denne type er givet af resistensen mod antidepressiv terapi. Men i sådanne situationer vil det nok være bedre at tale om en modstandsdygtighed over for behandling end et fænomen af stofresistens. Sidstnævnte udtryk er faktisk - som allerede nævnt flere gange - hovedsagelig brugt til at indikere resistens over for en eller flere lægemidler, som udvikler sig i patogene mikroorganismer og kræftceller.
Multi-drug resistence
Når vi taler om multilægemiddelresistens, henviser vi til en form for resistens udviklet til forskellige lægemidler, der normalt anvendes i terapi (antivirale midler, antibiotika, anticancer-stoffer osv.), Selv tilhørende forskellige klasser og har forskellige kemiske strukturer og virkningsmekanismer .
Multidrugmotstanden kan udvikles både af patogene mikroorganismer af forskellige typer og af tumorceller.
Lægemiddelresistens: Årsager og mekanismer
Fænomenet lægemiddelresistens ser sin hovedårsag i begyndelsen af bestemte genetiske mutationer eller i erhvervelsen af nyt genetisk materiale (sidstnævnte er et ret udbredt fænomen især, men ikke udelukkende i bakterieceller), der fører til reduceret eller fuldstændig fraværende følsomhed overfor et lægemiddel, en effektiv tid.
De mutationer, der er ansvarlige for fremkomsten af lægemiddelresistens, kan involvere forskellige typer af gener, såsom gener, der koder for lægemiddelmålproteiner; eller gener, som koder for proteiner, der er i stand til at forstyrre / hindre aktiviteten af lægemidlet selv.
På flere detaljer kan de forskellige mutationer, der er ansvarlige for lægemiddelresistens, føre til:
- Modifikationer af drug target cellular strukturer . På grund af disse ændringer er stoffet ikke længere i stand til at binde eller binde effektivt til dets mål. På denne måde er dens terapeutiske virkning utilstrækkelig eller null.
- Modifikationer af cellulær permeabilitet for lægemidlet, som sidstnævnte ikke længere er i stand til at komme ind i cellen, hvor den burde have udøvet sin virkning.
- Narkotika eliminering / inaktivering . Et eksempel på denne type er givet ved produktion af enzymer, der er i stand til at inaktivere den aktive ingrediens indeholdt i det anvendte lægemiddel, som det sker i tilfælde af bakteriestammer, der producerer β-lactamaser (enzymer, der er ansvarlige for nedbrydning af beta-lactamringe indeholdt i antibiotika såsom penicilliner, cephalosporiner, carbapenemer og monobactamer).
- Øget eliminering eller udstrømning af lægemidlet fra cellen eller mikroorganismen (lægemidlet, selvom det lykkes at komme ind i cellen eller mikroorganismen, transporteres hurtigt udenfor).
Konsekvenser af Pharmacoresistance
I tilfælde af udvikling af resistens over for et bestemt lægemiddel (anti-infektiv, antitumor mv.) Er det kun i stand til kun at eliminere mikroorganismerne og "normale" tumorceller, der ikke har gennemgået de ovenfor nævnte genetiske mutationer.
Mikroorganismer og tumorceller, der præsenterer mutationen, forbliver imidlertid levende på trods af lægemiddelterapi. Hvis de ikke ødelægges af kroppens immunforsvar, kan de derfor replikere ved at transmittere mutationen ansvarlig for lægemiddelresistens og derved give anledning til en population af tumorceller eller mikroorganismer, der er resistente over for det anvendte lægemiddel.
Andre mekanismer, der kan forårsage resistens
Drugresistens kan også forekomme takket være andre mekanismer implementeret af patogene mikroorganismer og cancerceller.
For eksempel kan kræftceller "forsvare sig" fra lægemidlets aktivitet ved at øge syntesen af dets biologiske mål gennem en mekanisme kendt som " genamplifikation ". Med andre ord, hvis et lægemiddel hæmmer et bestemt enzym, øger kræftcellen - gennem genforstærkning - produktionen af det samme enzym. Derved undlader lægemidlet, der administreres ved den "traditionelle" dosis, at binde og inaktivere alle mål enzymer - hvoraf antallet er forøget på grund af øget syntese - med en deraf følgende reduktion i terapeutisk virkning .
Et andet eksempel er bakteriers evne til at anvende metaboliske veje, der er forskellige fra dem, der hæmmes af lægemidlet. Mange antibiotika virker faktisk på nøgleproteiner involveret i metaboliske processer, der er grundlæggende for mikroorganismernes overlevelse. I nogle tilfælde er bakterierne i stand til at anvende en alternativ metabolisk vej, forskellig fra den, som lægemidlet virker på, og dermed forårsager resistensstart.
forebyggelse
Sådan forebygger du tolerance og resistens hos stoffer?
Den mest effektive måde at bekæmpe indledningen af tolerance og resistens mod stoffer er forebyggelse . Heldigvis er vi i mange tilfælde opmærksomme på, hvilke stoffer der kan give anledning til tolerance, og i hvilke populationer af mikroorganismer eller kræftceller resistens kan udvikle sig.
For at forebygge udvikling af tolerance behandles terapier med stoffer, der kan forårsage det, i form af den indgivne dosis, hvilken type aktiv ingrediens der anvendes, hyppighed og tidspunkt for indtagelse osv. - på en sådan måde, at man forsøger at begrænse dette fænomen så meget som muligt (for eksempel ved at reducere behandlingens varighed til den strengt nødvendige tid).
Et lignende argument vedrørende lægemiddelresistens udviklet af patogene mikroorganismer og tumorceller: lægemiddelterapi skal tilpasses og implementeres på en sådan måde, at man forsøger at minimere sandsynligheden for, at patogenet eller tumorcellerne udvikler ufølsomhed eller reduceret lægemiddelfølsomhed. I detaljer:
- For at forhindre antibiotikaresistens er det nødvendigt:
- På doktorens side foreskriver kun deres anvendelse , når det er strengt nødvendigt, og når infektionen rent faktisk støttes af bakterielle mikroorganismer.
- På patientens side skal du undgå selvdiagnose og undgå at tage antibiotika i mangel af en læge recept . I tilfælde af at behandlingen er ordineret af lægen, skal patienten i stedet afslutte behandlingen, der nøje respekterer den dosering, der er angivet ved ovennævnte sundhedsfigur (dosis og varighed af terapien).
- For at forsøge at forhindre antiviral resistens er indikationerne meget ligner de ovenfor for antibiotika. Men i tilfælde af særligt alvorlige infektioner - som fx vedvarende med hiv - kan lægen ty til brug af kombinationer af forskellige antivirale lægemidler.
- For at forebygge modstand mod anticancer-lægemidler, kan lægen muligvis ty til polykemoterapi, dvs. administration af mere end et anticancer-lægemiddel ad gangen. Denne tilgang - udover at forsøge at forhindre dannelsen af cellekloner, der er resistent overfor anticancer-lægemidler - kan være nyttig for at forbedre behandlingens antineoplastiske virkning ( synergistiske virkning ). Denne terapeutiske strategi præsenterer imidlertid også begrænsninger og ulemper, herunder muligheden for at øge toksiciteten af den samlede behandling sammenlignet med de anvendte lægemidler individuelt.
I tilfælde af at forebyggelse ikke viser sig effektiv, og patienten stadig udvikler tolerance og resistens overfor lægemidler, kan lægen, hvis det er muligt, fortsætte på to måder: øge dosis af det indgivne lægemiddel eller stop med at tage det og udnytte det af et andet stof .
Det er imidlertid vigtigt at påpege, at muligheden for forebyggelse samt muligheden for at intervenere på tolerance og resistens over for lægemidler, der allerede er opstået, er korreleret med den anvendte type stof, sygdommen, der berører patienten og også den måde, patienten reagerer på terapi administration. Af denne årsag er det af afgørende betydning, at du straks kontakter din læge, hvis du ser et fald i effektiviteten af et lægemiddel, du tager, og i hvert fald undgå selvdiagnose og / eller selvopskrift af flere doser høje niveauer af medicin eller forskellige stoffer.
