Generelt?
I 1999 blev det opdaget, at en vaccine var i stand til at føre til en reduktion af β-amyloidakkumulering i transgene mus, der udviklede et overskud af forløberen af dette protein, APP, som blev diskuteret i de foregående kapitler.
Hidtil er målet om at forfølge at identificere en variant af antistoffer, der er i stand til at eliminere akkumulationerne af amyloid, der karakteriserer Alzheimers sygdom, men med få bivirkninger.
Hvad angår det terapeutiske aspekt, skelnes der mellem aktiv og passiv immunterapi.
- Aktiv immunterapi indebærer stimulering af immunsystemet til opnåelse af et antistofrespons rettet mod Ap-proteinet. Det er med andre ord en vaccine mod Alzheimers sygdom.
- Passiv immunterapi, som nævnt ovenfor, består af indførelsen af allerede dannede anti-amyloide antistoffer, der har til formål at forhindre dannelsen af Aβ-plaques eller øge deres eliminering.
Aktiv immunterapi i dyremodeller
Behandling af transgene dyremodeller, der overudtrykker en muteret form af det humane APP-protein ved anvendelse af en Aβ-vaccine, viste sig at føre til blokering af amyloidakkumulering i disse dyrs hjerner. Efter disse data begyndte det videnskabelige samfund at behandle mus, der overudtrykte APP i en større alder, da de første amyloidaflejringer begyndte at være til stede.
Effekten af vaccinen blev afsløret ikke kun i dyremodeller af transgene mus, der anvendes af forskellige forskergrupper, men også hos andre dyrearter. Faktisk udvikler mange pattedyr et hukommelsestab, som de alder. Desuden er dette hukommelsestab observeret ikke at være forbundet med amyloidproteinaflejringer. Udviklingen af en strategi for en ny vaccine i Alzheimers sygdom udgør således et stort og kontinuerligt udviklende område inden for forskning. Imidlertid fortsætter den tilgang, der forfølges i de fleste tilfælde, fortsat med B-celleaktivering (gennem aktiv immunisering) og derefter produktion af specifikke antistoffer (ved anvendelse af passiv immunisering).
På baggrund af det positive respons fra dyreforsøg er testen af vacciner hos patienter, der lider af Alzheimers sygdom, også begyndt. Vaccinen, kendt som AN1792, blev anvendt i en prøve på 60 patienter behandlet med en eller flere doser af vaccinen. Den første observation var konstateringen af et variabelt antistofrespons, hvor nogle af disse patienter ikke udviklede mærkbare resultater mod antigenet. Af denne grund opstod i midten af det kliniske forsøg tilsætningen af et adjuvans, QS-21, for at øge responsen på vaccinen. Det er vigtigt at huske at i I-fasen af klinisk udvikling blev der ikke fundet nogen negative virkninger. Uheldigvis blev klinikken i fase II-studiet efter udviklingen af aseptisk meningoencefalopati (en inflammatorisk reaktion i centralnervesystemet mod vaccinen) i en gruppe patienter stoppet.
På trods af afbrydelsen af forsøget på tilfælde af encefalitis i fase II i det kliniske forsøg fortsatte forskerne med at overvåge patienterne og måle deres antistofrespons. De gennemførte derefter test for at vurdere kognitive funktioner og viste, at i året efter udviklingen af antistofresponset på vaccinen viste patienterne lavere kognitiv tilbagegang end patienter, hvor der ikke var nogen påviselig mængde antistoffer. Desuden viste nogle af disse patienter efter den indledende behandling, der blev suspenderet, en vis stabilitet i de følgende år, hvilket tyder på, at den immunoterapeutiske tilgang kan findes dog gavnlig på trods af de bivirkninger, der fremhæves.
Passiv immunterapi
Vigtigheden af passiv immunterapi er givet ved den kendsgerning, at den passive administration af præformerede antistoffer kan forhindre T-lymfocyternes respons på aktiv vaccination (ansvarlig for vaccins ugunstige virkninger), samtidig med at de vigtige biologiske aktiviteter opretholdes i forbindelse med effekten af indskud af amyloid.
På grund af den lave vaccine respons, der blev observeret i de forskellige kliniske forsøg, der blev gennemført, og på grund af starten på flere T-celleafhængige bivirkninger, er mange forskere begyndt at evaluere passive immunterapibehandlinger med monoklonale antiamyloide antistoffer.
De første undersøgelser foretaget på dyremodeller for Alzheimers sygdom, af lægemiddelfirmaet Elan, viste, at efter intrakranial administration af antiamyloide antistoffer, kunne ændringer observeres ved amyloid-akkumuleringer og ved aktivering af microglia (celler der sammen med neuroner udgør nervesystemet), hurtigt nok. Det er f.eks. Blevet observeret, at der i en uge, hvor der blev administreret antistoffer, var hjernegrupper, der blev "rengjort" af amyloide akkumuleringer og frie antistoffer.
Derefter blev effekten af passiv immunterapi hos dyr med amyloidaflejringer verificeret, hvor systemisk administration af antistoffer blev udført. Disse dyr blev administreret systemisk i en alder af 18-22 måneder, hvilket svarer til en alder på 65-75 år hos mennesker. En reduktion af kompakte plaques blev observeret med 90% sammenlignet med kontroldyr, hvortil kontrolantistoffer blev administreret.
En første rapport om dette forsøg har imidlertid vist, at passiv immunterapi kan forårsage mikrohukommelse hos dyr med amyloidaflejringer i senere liv. Men selv de dyr, der viste denne negative virkning, viste imidlertid senere nogle fordele med hensyn til hukommelse genopretning.
For at undgå mikrohukommens ugunstige virkning er antistofferne blevet modificeret med passende teknikker til enzymatisk deglycosylering. I øjeblikket er en humaniseret version af disse antistoffer i fase II af klinisk udvikling (ponezumab).
Det er klart, at problemerne forbundet med aktiv immunisering har fået flere farmaceutiske virksomheder til at orientere deres kliniske undersøgelser ved anvendelse af monoklonale antistoffer mod β-amyloidproteinet. Blandt disse antistoffer er hidtil den mest avancerede bapineuzimab.
