Formålet med Parkinsons sygdomslægemiddelbehandling er at erstatte dopaminmangel på striatumniveauet ved at efterligne fysiologisk stimulering. Det er kendt, at den primære behandling består i administration af levodopa, som har den funktion at øge koncentrationen af dopamin i hjernen .
Levodopas positive virkninger er orienteret mod sygdommens motoriske symptomer, men ofte er dette stof ansvarlig for starten af de dyskinesier, der er diskuteret ovenfor. Derfor har vi en tendens til at udsætte levodopa-behandling så meget som muligt.
Desværre, selv i dag er terapeutiske midler til Parkinsons sygdom symptomatisk og kan ikke føre til sygdoms remission.
stoffer
At lære mere: Narkotika til behandling af Parkinsons sygdom
De mest anvendte lægemidler vil blive beskrevet nedenfor:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroxyphenylalanin eller L-dopa) er den fysiologiske forløber for dopamin og er derfor i stand til at forbedre symptomerne på Parkinsons sygdom. Desværre begrænser motor- og ikke-motoriske bivirkninger sit terapeutiske potentiale. Trods alt, efter 40 års klinisk brug, er det stadig den optimale behandling for Parkinsons sygdom. Det administreres generelt oralt, og en del af dets absorption forekommer på det proksimale niveau af tolvfingertarmen, hvorfra det takket være et aktivt transportsystem når det til blodbanen. For at diffundere ind i centralnervesystemet skal levodopa krydse blod-hjernebarrieren. Dette tillades af et natriumafhængigt, mættet transportsystem, der er fælles for andre aromatiske aminosyrer.
Graden af intestinal absorption afhænger af den anvendte type formulering (tabletter eller flydende form), men også på graden af mavepåfyldning og tømning. Der er begrænsende faktorer, der kan påvirke lægemidlets passage i centralnervesystemet, såsom proteinrige måltider (på grund af den konkurrence, der kan etableres mellem andre aminosyrer i tarm og levodopa). Andre begrænsende faktorer kan f.eks. Være fysisk aktivitet, fordi det reducerer den mesenteriske blodgennemstrømning, individets alder (for eksempel hos ældre, levodopa absorberes mere) og transittens hastighed på tarmniveauet. Endelig forårsager en reduceret hastighed af gastrisk tømning og anvendelsen af anticholinergiske stoffer en forsinkelse med at nå plasmaniveauet af levodopa.
Efter absorption forsvinder levodopa hurtigt fra blodbanen og metaboliseres for det meste på perifert niveau af dopa-decarboxylaser, som findes i lever, tarme og kapillærer. Det er nu kendt, at dopamin, i modsætning til L-dopa, ikke er i stand til at krydse blod-hjernebarrieren på grund af dets kemiske struktur. Derfor forbliver det på perifert niveau, forårsager det bivirkninger som kvalme, opkastning og ortostatisk hypotension. Dette fører til en stigning i dosen af levodopa for at opnå en terapeutisk fordel.
For at overvinde dette problem er perifere dopa-decarboxylaseinhibitorer blevet formuleret, såsom beserazid og carbidopa, som skal indgives i kombination med levodopa for at forbedre absorption og passage i centralnervesystemet. Disse inhibitorer gør det derfor muligt at reducere den daglige dosis af anvendt medicin. Da kun 1-3% af den administrerede levodopa er i stand til at nå centralnervesystemet (hvor det er omdannet til dopamin), er mængden til at udføre sin virkning på striatumniveau meget lille; Preparater med langsom frigivelse er derfor formuleret for at forbedre lægemidlets farmakologiske egenskaber. Disse formuleringer gør det muligt at opretholde striatale dopaminniveauer så stabilt som muligt og reducere motoriske udsving hos patienter, der lider af Parkinsons sygdom. Den største fordel ved disse præparater med langsom frigivelse er, at de øger lægemidlets virkning og forbedrer nat- og morgenmobilitet. De to vigtigste formuleringer med langsom frigivelse er Madopar ®, der består af levodopa og beserazid i et 4: 1-forhold og Sinemet ®, som i stedet indeholder forening af levodopa og carbidopa i forbindelse med 4: 1.
Der er også præparater, der har hurtig absorption som den spredbare Madopar, opløselig i vand. Den når hurtigt absorptionsstedet og giver mulighed for at løse de såkaldte "prandial off" -perioder. En af fordelene ved denne form for præparat er, at den kan bruges til patienter med synkeproblemer og giver et hurtigt effektrespons.
Andre typer af formuleringer, hvorigennem levodopa kan indgives, kan variere fra patient til patient afhængigt af de negative virkninger, som personen giver. Det erindres, at et farmaceutisk præparat for nylig er blevet patenteret, hvilket tillader transdermal administration af levodopa . Dette præparat ville være i stand til at tilvejebringe kontinuerlig indtrængning af lægemidlet gennem huden, hvilket gør dets koncentration stabil ved blodcirkulationen og således overvinde grænserne på grund af den ikke-kontinuerlige administration af levodopa.
Den person, der lider af Parkinsons sygdom, efter behandling med levodopa, bruger en indledende periode kaldet " terapeutisk bryllupsrejse ", som varer fra 2 til 5 år, hvor terapien næsten kontrollerer symptomerne, og individet spiller en næsten normalt liv. Faktisk er lægemidlet effektivt i enhver patient af Parkinsons sygdom, uanset varigheden, sværhedsgraden og alderen af sygdommens begyndelse. Efterfølgende opstår der en fase, hvor der er et fald i levodopas virkning, hvorfor der opstår en forværring af symptomerne på sygdommen. Imidlertid er selv i dag sammenlignet med andre tilgængelige dopaminerge terapier, dopamin-erstatningsterapi med levodopa forbundet med en større forbedring af motorfunktionen og en større afmatning i udviklingen af handicap. Endvidere er levodopa et af de bedst tolererede lægemidler, især hos ældre.
En anden klasse medikamenter, der anvendes til behandling af Parkinsons sygdom, er dopaminagonister, som direkte stimulerer dopaminreceptorer, der er placeret på postsynapsniveauet, uden at skulle omdannes til dopamin. Disse stoffer er repræsenteret af en heterogen gruppe af molekyler, opdelt efter deres kemiske struktur i to undergrupper, ergolinika og ikke-ergolinika . Lad os se dem i detaljer.
- Bromocriptin, kendt for det kommercielle navn PARLODEL ®: Det er en alkaloid af ergotamin, der primært stimulerer D2-receptorer, serotonerg og noradrenerg i hjernestammen. Anvendelsen af dette lægemiddel forekommer oralt, karakteriseret ved hurtig absorption; udskillelse forekommer i galden. En enkeltdosis bromocriptin er tilstrækkelig til at opnå klinisk forbedring i patienten 30-60 minutter efter administration. Det er derfor et effektivt lægemiddel både ved lave og høje doser, hvorimod manifestationen af bivirkninger er dosisafhængig. Blandt de mest hyppige bivirkninger af bromocriptin er der kvalme, opkastning, ortostatisk hypotension, hallucinationer, mental forvirring, vasospasme ved ekstremiteterne. Sammenlignet med monoterapi er dets anvendelse i kombination med levodopa foretrukket.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): er en vandopløselig ergolinisk alkaloidalkaloid, der stimulerer D2 postsynaptiske receptorer i striatumet. Det virker også som en delvis antagonist af D1 og fra svag agonist til postsynaptisk 5HT. Også i dette tilfælde tilvejebringes oral administration, og lægemidlet er karakteriseret ved god absorption. Effekten varer i 2-4 timer. Lisuride anvendes oralt både som monoterapi og i kombination med andre lægemidler og er meget effektivt til reduktion af symptomer på Parkinsons sygdom, herunder tremor. L lisuridet kan også anvendes subkutant eller intravenøst, hvilket opnår en reduktion i motorfluktuationer og bivirkninger.
Mens tilstedeværelsen af presynaptisk dopamin er nødvendig for virkningen af bromocriptin, er lysuridets virkning uafhængig.
- Pergolide (NOPAR®): Halvsyntetisk ergolinderivat, strukturelt svarende til bromocriptin, men med lang varighed af virkning (over 16 timer). Pergolide stimulerer D2 og svagt også D1, og dette forbedrer dets effektivitet, fordi det har positive effekter på motoriske udsving. Imidlertid synes pergolide over tid at miste effekt, måske på grund af en mekanisme for nedregulering af dopaminerge receptorer.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): ergolinisk agonist af D2- og D1-receptorer og svag 5HT-receptoragonist. Det har en halveringstid på mellem 24 og 65 timer, så fordel ville være at opretholde konstante og langvarige lægemiddelniveauer. Anvendelsen er til oral administration, hvor der er god absorption på mave-tarmniveauet. Det viste sig at være særligt nyttigt, når det blev givet i kombination med levodopa, fordi de to lægemidler tilsammen medfører reduktion i "off" -perioden og er særligt nyttige i de avancerede stadier af Parkinsons sygdom. Det er også blevet observeret, at det ved monoterapi er effektivt i de tidlige stadier af sygdommen, selvom efter fem år kræver cirka 64% af patienterne brug af cabergolin i kombination med levodopa.
- Apomorphin : selektiv agonist af D1- og D2-receptorer. Indgivelsen er subkutan eller intravenøs, og små doser af levodopa er forbundet med det. Det har en halveringstid på 40-50 minutter, effekten sker hurtigt og varer 45-90 minutter. Apomorphin anvendes også til kliniske forsøg til diagnosticering af parkinsoniske syndromer. I starten af terapien kan bivirkninger opstå som kvalme, opkastning, døsighed og hypotension, hvorfor det generelt anvendes i kombination med domperidon, en selektiv antagonist af perifere D2-receptorer.
- Ropinirol (REQUIP ®): potent selektiv agonist af D2- og D3-receptorer med en halveringstid på ca. seks timer. Det når plasmakoncentration på 90 minutter. Oral absorption er hurtig, og lægemidlet har en biotilgængelighed på 55%, fordi den udsættes for hepatisk førstepasmetabolisme. Det er meget godt tolerabelt og effektivt både i de tidlige stadier, hvor det anvendes alene eller i de avancerede stadier af Parkinsons sygdom, hvor den anvendes i kombination med levodopa.
- Pramipexol (MIRAPEX ®): selektiv agonist for D3-receptorer. Det bruges oralt og har en god gastrointestinal absorption. Dette lægemiddel har en halveringstid på 8-12 timer og en biotilgængelighed på over 90%. Levodopa og pramipexolbaseret terapi i de avancerede stadier af sygdommen inducerer et 27-30% fald i Parkinsons sygdom. Selv om stoffet har god tolerance, kan der forekomme forskellige bivirkninger som døsighed, kvalme, hypotension og hallucinationer.
Det har også vist sig, at nogle dopaminagonister synes at have neuroprotektive egenskaber, i praksis synes de at bremse udviklingen af neurodegeneration uden dog at fjerne årsagerne til sygdommen.
Konklusionen er, at dopaminagonister indeholder moderat effekt og nedsætter motoriske symptomer. Problemet er bestemt af, at de forårsager bivirkninger som gastrointestinal, kardiovaskulær, fibrose, søvnighed og, sammenlignet med levodopa, en større hyppighed af psykiatriske problemer. Det er blevet observeret, at brugen af sådanne lægemidler synes at være relateret til impulskontrolforstyrrelser, såsom patologisk gambling, hypersexualitet og binge spiseforstyrrelse, som forekommer ca. 13-17% af patienter, der bruger denne behandling. Af denne grund begynder behandlingen med lave doser og passerer så gradvist til højere doser.
Blandt lægemidlerne til behandling af Parkinsons sygdom findes monoaminoxidasehæmmere også. MAO'er (monoaminooxidaser) er enzymer placeret i mitokondrierens ydre membran, der har funktionen at katalysere den oxidative deaminering af eksogene og endogene aminer, herunder dopamin, serotonin og noradrenalin. MAO'er kan eksistere i 2 isoformer: MAO-A, der ligger i de adrenerge og serotoninergiske nerveender både på central og perifert niveau og MAO-B, der består af isoenzymer mere udtrykt i hjernen og i de basale ganglier. De har funktionen til at omdanne dopamin til inaktiv 3, 4-dihydroxyphenyleddikesyre. Derfor kan reduktionen af dopamin katabolisme af MAO'er fremkalde en stigning i dopaminerg tone. Især selektive MAO-B isoforminhibitorer synes at være bedre til behandling af Parkinsons sygdom. Endvidere har det også vist sig, at inhiberingen af disse isoenzymer reducerer dannelsen af peroxider, der hidrører fra metabolismen af dopamin og dermed produktion af frie radikaler og oxidativ stress på det sorte stofs niveau.
Uden at gå i detaljer, er de stoffer, der oftest anvendes som MAO-B-hæmmere, :
- selegilinet, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Selegilin har vist sig at forsinke udviklingen af Parkinsons sygdom, hvilket gør det muligt at reducere den nødvendige dosis levodopa. Det er også effektivt mod motoriske symptomer i de tidlige stadier af sygdommen. Forbedringen varer dog ikke over tid.
- Rasagilin, et lægemiddel, der også har vist sig at have en neuroprotektiv virkning, ikke på grund af hæmningen af MAO-B.
En anden kategori af lægemidler, der anvendes til Parkinsons sygdom, er givet af inhibitorer af catechol-O-methyltransferaser (COMT), allestedsnærværende enzymer i kroppen, der hovedsageligt findes i cytoplasma og i plasmamembranen af postsynaptiske celler. COMT'erne er involveret i den centrale metabolisme af dopamin og i den perifere del af levodopa, og deres inhibering bestemmer følgelig en bemærkelsesværdig stigning i de perifere og centrale niveauer af L-DOPA og en blok af den centrale katabolisme af dopamin.
COMT-hæmmere anvendes til behandling af patienter med Parkinsons sygdom, der viser et flydende respons til levodopa på grund af deres evne til at opretholde mere stabile plasmadopamidniveauer. Blandt dem er Entacapone eller COMTAN ® og Tolcapone eller TASMAR®.
Dopaminmangel, typisk for Parkinsons sygdom, inducerer kolinerg hyperaktivitet. Af denne grund var anticholinerge lægemidler de første lægemidler, der skulle anvendes til behandling af motoriske underskud i forbindelse med sygdommen. Virkningen af disse lægemidler synes at være korreleret med den ubalance, der skabes mellem acetylcholin og dopamin i striatum. Imidlertid har disse lægemidler en beskeden klinisk effekt, der hovedsageligt er rettet mod muskelstivhed og tremor, mens de viser en temmelig dårlig virkning mod akinesi og på niveau med strukturforstyrrelse. Blandt de mest anvendte anticholinergika nævner vi ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® og KEMADRIN®.
Glutamatantagonisterne er også blevet undersøgt som potentielle lægemidler til behandling af Parkinsons sygdom. Faktisk kan tabet af dopamin, som forekommer i sygdommen, også forårsage glutamatergisk hyperaktivitet i NMDA og ikke-NMDA-receptorer placeret i de basale ganglier. Denne hyperaktivitet påvirker motorunderskuddet af Parkinsons sygdom. Blandt disse stoffer finder vi amantadin eller MANTADAN ®, som virker ved at blokere glutamat-NMDA-receptorer og stimulere frigivelsen af dopamin.
Endelig har det vist sig, at i de basale ganglier interagerer adenosinreceptorerne og dem af dopamin på en modsat måde, således at det dopamin-medierede respons forstærkes ved blokering af adenosinreceptorerne, type A2A. Det er også blevet observeret, at A2A-receptorer er co-lokaliseret med D2-type dopaminerge receptorer i striberblegne neuroner. Derfor er A2A-receptorantagonister (histradefillin) blevet foreslået til behandling af Parkinsons sygdom.
