generalitet
Sulfonamider (også kendt som sulfonamider) er kemoterapeutiske antibakterielle lægemidler opnået ved kemisk syntese, i modsætning til antibiotika, der har naturlig oprindelse.
Sulfonamider - Generel kemisk struktur
Fra det kemiske synspunkt er disse antimikrobielle stoffer sulfonamider, der stammer fra azofarvestoffer.
Sulfonamider var blandt de første antibakterielle stoffer, der skulle markedsføres og anvendes i terapi.
I dag er anvendelsen af sulfonamider imidlertid reduceret til fordel for antibiotika, såsom for eksempel penicilliner eller cephalosporiner. Imidlertid betyder deres relativt lave omkostninger, at disse antimikrobielle stoffer stadig finder et sted på markedet for anti-infektionsmidler.
Opdagelsen af sulfonamider
Opdagelsen af den antimikrobielle aktivitet af sulfonamider skete tilfældigt i midten af 1930'erne.
Det hele begyndte, da den tyske kemiker Gerhard Domagk begyndte at studere aktiviteten af et bestemt azofarvestof, den " røde Prontosil ".
Domagk håbede, at dette farvestof kunne opretholdes af nogle typer bakterieceller og ikke af humane celler (svarende til hvad der skete med Gram stain-metoden) i et forsøg på at opnå et potentielt gift mod de bakterier, der kunne at beholde det samme farvestof. Den røde Prontosil viste sig imidlertid at være helt ineffektiv i in vitro- test. I stedet blev det vist at være effektivt in vivo ved behandling af streptokokinfektioner hos mus.
Et par år senere, i Frankrig, foretog kemikere og farmakologer Jacques Tréfouël, Daniel Bovet og Federico Nitti studier på den røde Prontosil.
Kemikerne opdagede, at urinen af farvestofferne behandlet med farvestoffet var effektiv til at hæmme bakteriel vækst in vitro, hvilket ikke var tilfældet ved anvendelse af rød Prontosil som sådant.
Fraktionen af urinen hos mus behandlet med rød Prontosil førte til identifikation og isolering af forbindelsen med antibakteriel aktivitet: amidet af para-aminobenzensulfonsyre (eller p-aminobenzensulfonsyre), bedre kendt som sulfanilamid .
Forskerne kom til at forstå, at den røde Prontosil selv ikke var udrustet med antibakteriel aktivitet, men - når den blev taget af musen - det led en metabolisk nedbrydning i sin lever, der førte til syntesen af det antibakterielle molekyle, det vil sige syntetiseringen af sulfanilamid . Derfor vil den røde Prontosil i dag betragtes som et prodrug.
Indikationer
Til hvad det bruger
Sulfonamider er antibakterielle stoffer med et bredt spektrum af virkninger og er særligt effektive mod gramnegative bakterier (med undtagelse af Pseudomonas spp.).
Der er mange typer sulfonamider, der hver især er egnede til behandling af visse typer infektioner.
Generelt kan det fastslås, at sulfa-lægemidler kan anvendes til behandling af:
- Infektioner forårsaget af Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae og Haemophilus spp. ;
- Primære ukomplicerede infektioner i urinvejen;
- Øjeninfektioner;
- Colitis;
- Crohns sygdom.
Endvidere anvendes et sulfonamid (sulfadiazin) topisk til behandling af forbrændinger og er også effektivt mod visse typer svampe.
Handlingsmekanisme
Ved de koncentrationer, der anvendes i terapi, har sulfa-lægemidler en bakteriostatisk virkning, dvs. de hæmmer bakteriel cellevækst.
Sulfonamider kan defineres som antimetabolitter, dvs. molekyler der forstyrrer dannelsen og / eller anvendelsen af en normal metabolit, der er tilstede inden for bakteriecellen.
Mere specifikt forstyrrer disse antibakterielle stoffer syntesen af tetrahydrofolinsyre, et essentielt mellemprodukt til syntese af purin- og pyrimidinbaser, som derefter vil fortsætte med at udgøre bakterielt DNA.
I detaljer hæmmer sulfa-lægemidlet på en konkurrencedygtig måde et af de enzymer, der er involveret i syntesen af den ovennævnte tetrahydrofolsyre: dihydropteroatsyntetasen . Sulfonamiderne erstatter det endogene substrat af dette enzym, para-aminobenzoesyre (eller p-aminobenzoesyre eller PABA ).
En simpel forøgelse af den cellulære koncentration af PABA er dog tilstrækkelig til at fortrænge sulfonamidet fra bindingen med dihydropteroatsyntetase og således genoptage syntesen af tetrahydrofolinsyre.
For at overvinde dette fænomen administreres sulfa-stoffer ofte i kombination med trimethoprim (eller trimethoprime), et antibakterielt lægemiddel, der hæmmer dihydrofolatreduktase, en anden af de enzymer, der er involveret i syntesen af tetrahydrofolsyre.
Med kombinationen af disse to antibakterielle lægemidler er der derfor en dobbelt enzymhæmning, der derfor har en bakteriedræbende virkning.
Det er vigtigt at påpege, at sulfa-lægemidler er meget selektive antibakterielle stoffer til bakterieceller, da dihydropteroatsyntetase ikke er til stede i humane celler.
Modstandsdygtighed overfor sulfonamider
Sulfonamidresistens er ret udbredt, men opnås langsomt.
Bakterier kan udvikle resistens over for disse antibakterielle stoffer væsentligt gennem tre forskellige mekanismer:
- Fremstilling af enzymer resistente over for sulfonamider;
- Øget produktion af PABA på en sådan måde, at sulfonamidbindingen binder sammen med dihydropteroatsyntetase;
- Giv op på denne syntetiske vej og anvend alternative metaboliske veje til nukleinsyresyntese.
Klassificering af sulfonamider
Sulfonamider kan klassificeres efter deres kemiske struktur. Vi kan derfor gøre følgende underopdeling:
- Sulfasalazopyridin (eller sulfasalazin) og sulfapiridin tilhører denne gruppe.
- Derivater af 2-aminopyrimidin, sulfadiazin, sulfametazin og sulfamethoxydiazin tilhører denne gruppe;
- Afledt af pyridazin tilhører sulfacloropiridazin og sulfamethoxypyridazin denne gruppe;
- Afledt af pyrazin tilhører sulfalen denne gruppe;
- Afledt af pentatomisk heterocyklisk gruppe er sulfamethoxazol en del af denne gruppe.
Bivirkninger
Det er klart, at hvert sulfonamid kan udløse forskellige typer bivirkninger, men nogle af disse bivirkninger kan være almindelige for hele klassen af antibakterielle stoffer.
Blandt de forskellige bivirkninger, der er typiske for klassen af sulfonamider, husker vi:
- Allergiske reaktioner i følsomme emner, der kan forekomme i form af feber, udslæt og fotosensibilisering
- Nyrer og leverskader;
- Hemolytisk anæmi og andre blodforstyrrelser;
- Stevens-Johnson syndrom;
- Ulceration af slimhinderne i øjnene, munden og urinrøret.
