Gen involveret i skizofreni
For øjeblikket er genene, der er involveret i skizofreni, COMT (cathecol-O-methyltransferase, NRG1 (neuregulin 1) og DISC 1 (forstyrret i skizofreni 1). Nogle af de vigtigste træk relateret til de involverede gener vil blive kortfattet forklaret.
- COMT er genet, der koder for et enzym, der nedbryder catecholaminer. Det udtrykkes i høje koncentrationer i præfrontal cortex og i hippocampus, mere specifikt i det ekstrasynaptiske rum. Da der på niveauet af præfrontale cortex er transportørerne til dopamin-neurotransmitteren få, er det blevet hypotetiseret, at COMT har funktionen at kompensere dopaminet i præfrontale cortex. Nogle undersøgelser har også vist, at en enkelt nukleotidpolymorfi på COMT-genet forårsager en reduktion i enzymaktivitet i hjernen og lymfocytter. Dette fald i enzymaktivitet resulterer i et højere niveau af dopamin i den præfrontale cortex.
- NRG1 og dets ERB4-receptor spiller en meget vigtig rolle under udviklingen af centralnervesystemet. Specielt synes de at være vigtige for GABAergic interneurons form, der indeholder parvalbumin. Ikke kun det i postnatale perioden er det blevet set, at NRG1 spiller en vigtig rolle for plasticitet i glutamatergiske synapser og er også involveret i differentieringen af oligodendrocytter.
- DISC1 er et forankringsprotein med flere funktioner. Det er involveret i processer som proliferation af neurale progenitorer, differentiering og dendritisk arborisering. På niveauet af præfrontale cortex påvirker det verbal fluiditet.
Abnormaliteter i centralnervesystemet
Sammen med de beskrevne genetiske ændringer er det også blevet observeret, at personer, der er ramt af skizofreni, på cerebralt niveau har ændringer i deres struktur og funktion.
- Pyramidale neuroner repræsenterer ca. 75% af neuronerne i cortexen. De er neuroner, der bruger glutamat, en excitatorisk neurotransmitter, vigtig for korrekt udførelse af kognitive funktioner. Talrige undersøgelser har vist tilstedeværelsen af anatomiske ændringer på niveauet af disse neuroner; Skizofrene patienter havde for eksempel en reduktion af dendritiske rygsøjler, kortere dendritter og dårlig arborisering i forhold til et sundt individ. Dette har ført til hypotesen om, at den person, der er ramt af skizofreni, har en reduktion i excitatoriske input, og derfor en ændring i glutamatsystemniveauet.
- GABAergiske interneuroner, der bruger GABA, en hæmmende neurotransmitter, tegner sig for omkring 25% af cortex-neuroner. De regulerer aktiviteten af pyramidale neuroner. Det er nu kendt, at der i skizofreni er en ændring af GABAergiske hæmmende neuroner i cortexen. Især er en reduktion i niveauerne af GAD67 dokumenteret, det vigtigste enzym, der syntetiserer GABA.
- Axonerne, der stammer fra neuroner fra thalamus og fra dopaminerge neuroner i midterstenen, modulerer aktiviteten af pyramidale neuroner og af GABAergic interneuroner. Det har vist sig, at schizofrene individer viser en reduktion af det dopaminerge signal, der skyldes enten en reduktion i antallet af axoner eller en reduceret syntese af dopamin. Det er også blevet hypotetiseret, at den reducerede tilgængelighed af dopamin kan afhænge af en ændring på COMT-genniveauet, der er ansvarlig for dopaminniveauer i cortexen.
Da underskudene relateret til arbejdshukommelse synes at være et ejendommeligt træk ved den pågældende patologi, er det logisk, at forsøger at forstå arten af de ændringer, der påvirker neuronalkredsløbene i cortexen, kan være nyttige til identifikation af nye molekylers mål.
For nylig har det udover de ovenfor nævnte klassiske neurotransmittersystemer vist sig, at andre signalsystemer også kan ændres i skizofreni. Blandt disse synes chinureninvejen, der er ansvarlig for syntesen af quinurensyre, at spille en vigtig rolle. Faktisk har quinurensyre vist sig at være til stede i høje koncentrationer i hjernen hos personer med skizofreni.
Quinurensyre
Quinurensyre er et produkt, der stammer fra metabolismen af aminosyren tryptophan, har en neuroinhibitorisk virkning i centralnervesystemet og er impliceret i nogle neurodegenerative sygdomme. Talrige undersøgelser tyder på, at stoffer, der er i stand til at reducere de høje niveauer af quinurinsyre, der findes i hjernen hos skizofrene patienter, kan kombineres med det nuværende antipsykotiske behandlingsregime til behandling af kognitive lidelser af denne lidelse. Det har faktisk vist sig, at antipsykotika er i stand til at handle mod positive symptomer såsom hallucinationer og vrangforestillinger, men er ikke i stand til at handle på kognitivt underskud. Der er mange håb om denne nye terapeutiske strategi, der involverer quinurensyre. Faktisk er der undersøgelser udført på dyremodeller, hvor kognitive evner blev testet efter behandling med quinurensyre. Ud fra disse undersøgelser viste det sig, at kun 28% af de dyr, hvor overproduktion af kinurinsyre var blevet induceret, havde undladt at løse problemer, som kontroldyrene løst let.
