Når den inficerede tsetse-flyve bider mennesker, injicerer det transcutant de metacykliske tripomastigoter, der er til stede i dets spytkirtler. En gang i værten kommer parasitterne ind i lymfesystemet og blodet, hvor de bliver til cirkulerende tripomastigoter og begynder en uophørlig reproduktionsaktivitet ved binær skæring (hemolymfatisk stadium).
Parasitæmi er periodisk: øjeblikke, hvor det hæves alternativt med andre, hvor det abrupt reduceres på grund af produktionen af specifikke antistoffer af den inficerede organisme. En gruppe af parasitter er imidlertid ved at modificere overfladeglycoproteinerne i stand til at undgå antistofresponsen. Derfor gentages multiplikations- og lysis-cyklen.
Senere i løbet af infektionen invaderer trypanosomer lymfeknuder, milt, lever og mange andre organer. Døden kan forekomme nogle få dage efter inddragelsen af centralnervesystemet ( meningo-encephalitic stadium ).
Cyklen opretholdes, når en tsetse flyve indtager blodet af en inficeret mand eller et dyr. I vektoren multiplicerer protozoan i tarmene, før de vandrer ind i insektets spytkirtler. Tse-tse flyve kan overføre infektionen til et andet pattedyr eller til mennesker med et nyt stik, hvis mindst 20-30 dage er gået siden det blev smittet.
