Genetiske doping- og kandidatgener
Enhver fysiologisk proces i forbindelse med energiproduktion og bevægelse kunne betragtes som et potentielt mål for genetisk doping med det formål at opnå en større sportspræstation.
Desuden er udsigten til genetisk doping sammenlignet med andre former for farmakologisk doping endnu mere attraktiv, fordi de nuværende anti-dopingkontroller i brug er praktisk taget umulige at bevise, at der har været genetisk doping.
Mulige gener kandidater til genetisk doping er opdelt i grupper baseret på deres virkning i forhold til processer relateret til fysisk præstation; Men nogle er relateret til mere end en gruppe i betragtning af de komplekse biologiske funktioner, som de er involveret i.
Gen relateret til udholdenhed (udholdenhed)
Erythropoietin : Ydelse i udholdenhedssport kan implementeres ved at øge transporten af ilt til væv, for eksempel ved at øge antallet af røde blodlegemer (som indeholder hæmoglobin, proteinet, som binder og transporterer ilt) i cirkulationen. Antallet af røde blodlegemer produceret af kroppen (erythropoiesis) reguleres fint af erytropoietin (EPO), et glykoprotein syntetiseret af nyrerne og minimalt ved leveren.
Erythropoietin, hvis produktion reguleres af koncentrationen af ilt i blodet, interagerer med en specifik receptor (EPOR) til stede i precursorcellerne af røde blodlegemer i knoglemarven. Høje niveauer af cirkulerende EPO stimulerer produktion af røde blodlegemer og resulterer i en stigning i hæmatokriten (procentdelen af de corpuskulære elementer i blodet: røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader) og total hæmoglobin. Den endelige effekt er stigningen i ilttransport til vævene.
I 1964 gjorde den nordfinske skiløber Eero Mäntyranta indsatsen fra modstanderne uanvendelige ved at vinde to olympiske guldmedaljer på Games i Innsbruck, Østrig. Efter et par år blev det påvist, at Mäntyranta var en bærer af en sjælden mutation i EPOR-genet, der gjorde det aktivt selv i nærværelse af lave EPO-niveauer, hvilket således øger produktionen af røde blodlegemer med en følgelig stigning i ilttransportkapaciteten hos 25-50%.
EPO's terapeutiske potentiale og alle de faktorer, der stimulerer EPO-produktion, er relateret til behandlingen af alvorlig anæmi; muligheden for at anvende genterapi teknikker i stedet for at administrere det rekombinante peptid, hvilket således inducerer den spontane syntese af EPO i kroppen, ville have positive virkninger både fra klinisk og økonomisk synspunkt. Det første kliniske forsøg anvendte EPO-genterapi hos patienter med kronisk nyresvigtanæmi med en ex vivo tilgang, der dog gav begrænsede resultater.
En anden hindring for at overvinde er repræsenteret ved de mange bivirkninger, der er forbundet med brugen af EPO, de samme som udgør de største risici ved administration af EPO hos atleter. Forøgelsen af røde blodlegemer mindsker blodets flydighed, hvilket øger dets faste eller kropuskulære del (hæmatokrit). Denne stigning i viskositeten forårsager en stigning i blodtrykket (hypertension) og letter dannelsen af trombier, der, når de er dannet, kan lukke blodkar (trombose). Denne risiko stiger betydeligt i tilfælde af dehydrering, som det normalt er tilfældet i udholdenhedsløb. De alvorligste bivirkninger af dette stof indbefatter hjertearytmi, pludselig død og hjerneskade (slagtilfælde).
PPARD (peroxisom proliferator-aktiveret receptor delta ): dyremodelstudier har vist eksistensen af en anden familie af gener, der i betydelig grad kan øge atletisk ydeevne, PPARD (peroxisom proliferatoraktiveret receptor delta) og alfa-co-aktivatorer og beta (PPARGC1A og PPARGC1B). Udtrykket af PPARD er især i stand til at fremme passagen af muskelfibre fra type IIb til hurtig sammentrækning (også kaldet hvid, "quick twitch") til de af type IIa (mellem) og type I-linse (også kaldet rød, "slow twitch"), hvilket er hvad der sker fysiologisk efter konstant fysisk træning. IIb fibre rekrutteres normalt under korte øvelser, der kræver en stor neuromuskulær indsats. De aktiveres kun, når rekrutteringen af langsomt trækfibre er maksimal. Slow-twitch muskelfibre (rød, type I eller ST, fra den engelske "slow twitch") er i stedet rekrutteret i lav intensitet men langvarig muskelhandlinger. Tyndere end hvide, røde fibre beholder mere glykogen og koncentrerer de enzymer, der er forbundet med aerob metabolisme. Mitokondrier er mere talrige og større, ligesom antallet af kapillærer, som injicerer enkeltfiberen. Den reducerede størrelse af sidstnævnte letter diffusionen af oxygen fra blodet til mitokondrierne på grund af den mindre afstand mellem dem. Det er netop indholdet af myoglobin og mitokondrier, der giver disse fibre deres røde farve, som deres navn stammer fra.
Undersøgelser af en transgen musemodel ("marathon mouse"), der udtrykker PPARD, har vist en enorm stigning i resistens over for fysisk indsats, uden at der er en stigning i muskelmasse og evnen til at håndtere aerob træning.
En syntetisk forbindelse (GW501516) blev også identificeret, som var i stand til at binde til PPARD-receptoren og aktivere den; som sådan kunne det derfor repræsentere et muligt dopingmiddel også hos mennesker.
Angiogeneselaterede gener : Potentielle mål for genetisk doping er også gener tilhørende familier af vaskulær endothelvækstfaktor (VEGF), vævsvækstfaktor (TGF) og hepatocytvækstfaktor (HGF); ekspressionen af disse gener er faktisk korreleret med stigningen i angiogenese (dannelse af nye blodkar).
Dannelsen af nye fartøjer betyder, at der er større blodforsyning og dermed ilt, til hjerte, muskler, lever og hjerne, med en følgelig stigende evne til at modstå fysisk indsats.
Stimulering af angiogenese er også nyttig i situationer med langvarig iskæmi, såsom hos patienter med myokardisk iskæmi; kliniske forsøg udført på disse patienter ved anvendelse af in vivo intra-muskel- eller intrakoronære injektioner af VEGF og FGF har haft meget positive resultater. Der er imidlertid flere bivirkninger og risici forbundet med angiogenesestimulerende genterapi, for eksempel den øgede risiko for at fremkalde udviklingen af neoplastiske sygdomme og forværret retinopati og aterosklerose.
