blod sundhed

Aplastisk anæmi

Hvad er aplastisk anæmi?

Aplastisk anæmi er en knoglemarvs sygdom, der forårsager pancytopeni, hvilket er en reduktion i alle blodlegemer. I tilstedeværelsen af ​​aplastisk anæmi er der derfor et samtidig fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi), hvide blodlegemer (leukopeni) og blodplader (trombocytopeni). Denne reduktion følger det generelle fald i antallet af hæmatopoietiske stamceller og deres evne til at generere modne blodelementer.

Vi genkender tre hovedmekanismer, hvorved knoglemarven bliver utilstrækkelig:

  • En iboende mangel på stamcellernes celler
  • Immuno-medieret inhibering af hæmatopoietisk proliferation og differentiering;
  • Skader på knoglemarvsmiljøet, sekundært for immunforsvar eller infektioner eller eksponering for bestemte fysiske eller kemiske stoffer

Patologien er relativt sjælden (5-10 tilfælde / million mennesker om året) og er mere almindelig hos unge og unge voksne. Symptomer stammer fra svær anæmi forbundet med trombocytopeni (petechia og blødning) og leukopeni (infektioner). Diagnosen kræver demonstration af faldet i forstadierne af de tre hovedproliferative kæder i knoglemarven, udover den deraf følgende perifere pancytopeni. Endelig bekræftelse er tilvejebragt af knoglemarvsbiopsi. Under normale forhold præsenterer den udtagne prøve ca. 30-70% af blodstamcellerne, men i tilfælde af aplastisk anæmi er disse stort set fraværende og erstattet af adipocytter.

Behandlingen er baseret på graden af ​​cytopeni og kan opdeles i primær og støttende. Støttende terapi (fx transfusioner eller antibiotika) sigter mod at korrigere symptomerne på aplastisk anæmi uden egentlig at styre den underliggende årsag. Det primære indgreb kan i stedet være baseret på knoglemarvstransplantation eller på administration af immunosuppressive lægemidler, typisk et anti-lymfocyt serum i kombination med ciclosporin.

Årsager

Aplastisk anæmi har en varieret ætiologi og omfatter både arvelige og erhvervede former (idiopatisk og sekundær). Blandt de arvelige former er Fanconi anæmi og medfødt dyskeratose tilbagekaldt, mens blandt de erhvervede meget ofte er det ikke muligt at finde en præcis udløsende faktor ( idiopatisk aplastisk anæmi ). Hidtil er der blevet identificeret en lang række syntetiske stoffer, hvis myelotoksiske potentiale kan generere sygdommen hos genetisk disponerede personer. Lad os se på dem i detaljer.

Narkotika og myelotoksiske stoffer

Risikoen for erhvervet aplastisk anæmi kan øges ved eksponering for visse kemikalier og / eller med nogle lægemidler . Disse faktorer kan producere en dosisafhængig eller lejlighedsvis toksisk virkning (på grund af uforudsigelige virkninger og uafhængig af den indgivne dosis). Den første kategori omfatter alle de cytostatiske stoffer, der virker direkte på cellereplikation. Pesticider (organophosphater og carbamater) og organiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen og trinitrotoluen, er impliceret i etiologien.

Selv utilsigtet eksponering eller til terapeutiske formål for ioniserende stråling kan producere en medulær aplasi. Marie Curie, kendt for sine studier inden for radioaktivitet, døde af aplastisk anæmi efter at have arbejdet længe uden beskyttelse med radioaktive materialer; På den tid var de skadelige virkninger af ioniserende stråling stadig ukendte.

Talrige stoffer kan sporadisk fremkalde begyndelsen af ​​aplastisk anæmi. Disse omfatter: tolbutamid (antidiabetisk), methylphenyldantoin (antikonvulsiv), phenylbutazon (analgetisk), chloramphenicol og quinacrin (antimikrobielle midler). Det er vigtigt at overveje, at disse stoffer er sikre for de fleste mennesker, og sandsynligheden for, at de forårsager sygdommen, er ekstremt lav.

Infektioner

Nogle virale midler kan forårsage erhvervet aplastisk anæmi: Parvovirus (Parvovirus B19), Herpesvirus (Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus ), Flavivirus (Hepatitis B-virus, Hepatitis C-virus, Dengue) og Retrovirus (HIV). Aplastisk anæmi forekommer hos ca. 2% af patienterne med alvorlig viral hepatitis. Sygdommen kan også repræsentere resultatet af en infektion af Parvovirus B19, som forårsager infektiøs erytem eller femte sygdom hos børn. Dette virale middel blokkerer midlertidigt den fuldstændige produktion af røde blodlegemer (erythroblastopeni). I de fleste tilfælde går denne effekt imidlertid ubemærket, da røde blodlegemer lever i gennemsnit 120 dage, og faldet i produktionen påvirker ikke signifikant det totale antal cirkulerende erytrocytter. Imidlertid kan Parvovirus B19 infektion hos patienter med tilknyttede tilstande, såsom sigcellanæmi, hvor den cellulære livscyklus reduceres, føre til en alvorlig mangel på røde blodlegemer. HIV kan direkte inficere hæmatopoietiske stamceller og forårsage knoglemarvshypoplasi.

Andre risikofaktorer

Aplastisk anæmi kan være i overensstemmelse med andre tilstande, såsom:

  • Graviditet (ofte løses spontant efter fødslen);
  • Autoimmune sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus og reumatoid arthritis;
  • Myelodysplastiske syndromer;
  • Paroxysmal nattlig hæmoglubinuri (PNH, kronisk hæmolytisk anæmi med trombocytopeni og / eller neutropeni).

Aplastisk anæmi kan være forbundet med visse typer kræft- og antineoplastiske behandlinger (strålebehandling eller kemoterapi).

patogenese

Medicinsk forskning har forsøgt at forstå, hvordan stoffer, kemikalier og vira kan forårsage aplastisk anæmi. Den mest almindeligt accepterede forklaring er, at disse midler er i stand til at udløse en unormal immunreaktion i kroppen af ​​nogle genetisk modtagne mennesker. Reaktionen understøttes af aktiverede cytotoksiske T-lymfocytter, som begynder at frigive overskydende cytokiner, især interferon-y og TNF-a; disse stoffer kan derfor udløse apoptose af knoglemarvstamceller.

Det positive hæmatologiske respons på behandling med lægemidler, der undertrykker immunsystemet (immunosuppressiv terapi) bekræfter deltagelsen af ​​en autoimmun komponent i aplastisk anæmi.

Symptomer

Symptomer på aplastisk anæmi afhænger af sværhedsgraden af ​​perifer pancytopeni. Begyndelsen kan være pludselig (akut) eller gradvis, så den kan udvikle sig i løbet af uger eller måneder.

Det reducerede antal erytrocytter (anæmi), hvide blodlegemer (leukopeni) og blodplader (trombocytopeni) forårsager de fleste tegn og symptomer:

  • Anæmi : utilpashed, lak og andre dermed forbundne symptomer, såsom arytmi, svimmelhed, hovedpine og brystsmerter.
  • Trombocytopeni : kan være forbundet med blødende symptomer med petechiae, ecchymoses, epistaxis og gingival, konjunktival eller anden vævsblødning.
  • Leukopeni : øger risikoen for infektion. Reduktionen i antallet af granulocytter forårsager ofte opportunistiske infektioner hos mange bakterielle og svampearter (såsom oral candidiasis og lungebetændelse).

Aplastisk anæmi kan også forårsage tegn og symptomer, der ikke er direkte relateret til det lave antal blodlegemer, såsom kvalme og udslæt på huden. Splenomegali er fraværende, ligesom benproblemer, der er typiske for leukæmi i stedet. Hovedårsagerne til dødeligheden af ​​aplastisk anæmi omfatter infektioner og blødninger.

diagnose

Patienter med aplastisk anæmi fremlægger et billede af hypoplasi hos de tre store medulære proliferative kæder (erythrocytter, hvide blodlegemer og blodplader). Diagnosen af ​​aplastisk anæmi omfatter historie, blodtælling og knoglemarvsbiopsi.

Den første tilgang er at differentiere tilstanden fra ren erythroid aplasi. Ved aplastisk anæmi har patienten pancytopeni (dvs. anæmi, leukopeni og trombocytopeni), der er forbundet med den efterfølgende nedgang i alle modne blodelementer, som dog forbliver inden for et vist interval. I modsætning hertil er ren erythroid aplasi karakteriseret ved den selektive reduktion eller fuldstændige fravær af røde blodcelleforstadier.

Patienten gennemgår blodprøver for at finde diagnostiske spor, herunder en fuldstændig blodcelletælling, elektrolyt- og leverenzymdosering, skjoldbruskkirtler og nyrefunktionstest og jern, vitamin B12 og folinsyre niveauer.

Diagnosen kan bekræftes af knoglemarvsbiopsi (eller knoglemarvs aspiration). Den således undersøgte prøve undersøges under et mikroskop for at udelukke andre hæmatologiske sygdomme. Faktisk giver undersøgelsen mulighed for at vurdere mængden og typerne af celler, der er tilstede, og for at identificere eventuelle kromosomale anomalier. I tilfælde af aplastisk anæmi tillader benbiopsi en præcis kvantificering af cellulær hypoplasi (reduceret cellularitet i forhold til normale værdier) og viser en stigning i adipocytter, mens der ikke typisk findes chromosomale abnormiteter.

Følgende undersøgelser kan hjælpe med at etablere diagnosen aplastisk anæmi:

  • Benmargsaspirat og biopsi: at udelukke andre årsager til pancytopeni (dvs. signifikant neoplastisk infiltration eller myelofibrose);
  • Historie af nylige iatrogena eksponeringer for cytotoksisk kemoterapi: kan forårsage forbigående knoglemarvsundertrykkelse;
  • Røntgenbilleder, computertomografi (CT) eller ultralydsbilleddannelse: de kan vise en udvidelse af lymfeknuder (tegn på lymfom), nyrer og knogler af arme og hænder (unormal i Fanconi anæmi);
  • Bryst røntgen: kan bruges til at udelukke infektioner;
  • Lever tests: at kontrollere for leversygdom;
  • Mikrobiologisk analyse: At påvise tilstedeværelsen af ​​infektioner;
  • Bestemmelse af vitamin B12- og folatniveauer: En mangel på disse vitaminer kan reducere produktionen af ​​blodlegemer i knoglemarven.
  • Flowcytometri og blodprøver for at etablere det mulige kliniske billede af paroxysmalt nøglehemoglobinuri (PNH);
  • Antistofdosering: Til måling af immunkompetence.

behandling

Målet med behandlingen er at rette op på symptomerne relateret til perifer pancytopeni ( understøttende terapi ) og genoptage normal knoglemarvsaktivitet ( primær terapi ).

Anæmi og trombocytopeni styres med transfusioner baseret på røde blodlegemer og blodpladekoncentrater, især for at forhindre dødelig blødning i nødsituationer. I tilfælde af infektion er passende intravenøs antibiotikabehandling ordineret.

Aplastisk anæmi med giftig etiologi er forbigående, derfor reversibel, men det er nødvendigt at suspendere kontakt med det ansvarlige kemiske eller farmakologiske stof straks.

Den primære behandling af aplastisk anæmi er at helbrede sygdommen og involverer knoglemarvstransplantation eller anvendelse af immunosuppressive midler .

Allogen knoglemarvstransplantation (BMT) anses for den bedste behandling for børn og unge voksne med aplastisk anæmi. De multipotente stamceller, der er taget fra en kompatibel donor (f.eks. HLA-identisk søskende) og overført til patienten, kan faktisk rekonstruere de medulære proliferative linjer. Imidlertid er knoglemarvstransplantation en procedure, der giver mange risici og bivirkninger. Ud over den mulige manglende transplantation er der mulighed for, at de nyligt dannede hvide blodlegemer kan angribe resten af ​​kroppen (en tilstand kendt som "graft versus host disease", det vil sige transplantationssygdom mod værten). Af denne grund foretrækker mange læger at anvende immunosuppressiv terapi som førstebehandling for personer over 30-40 år (da de kunne tolerere proceduren med vanskeligheder). Resultatet af knoglemarvstransplantation varierer alt efter patientens alder og afhænger af tilgængeligheden af ​​en kompatibel donor.

Den farmakologiske terapi af aplastisk anæmi indebærer undertrykkelse af immunsystemet og omfatter ofte en kort cyklus af anti-lymfocyt-globuliner (ALG) eller anti-thymocytter (ATG) kombineret med en behandling af flere måneder med ciclosporin for at modulere immunsystemet. Denne terapeutiske protokol inducerer respons i omkring 75% af tilfældene. Kortikosteroider kan være nødvendige for at kontrollere ATG-allergiske reaktioner, mens nogle hæmatopoiesisstimulerende lægemidler, herunder G-CSF (granulocytkolonistimulerende faktor), ofte anvendes i kombination med immunosuppressiv terapi for at stimulere hæmatopoietisk genopretning.

prognose

Sygdomsforløbet er vanskeligt at forudsige. Prognosen i den alvorlige ubehandlede sygdom er i de fleste tilfælde dårlig, mens ophør af den giftige kontakt kan være tilstrækkelig til at løse de mildere tilfælde. Heldigvis kan terapi effektivt kontrollere anæmi, hvis det påbegyndes straks, og behandling med immunosuppressive lægemidler eller knoglemarvstransplantation garanterer en gennemsnitlig 5-års overlevelse for ca. 70% af patienterne. Overlevelsesraten efter knoglemarvstransplantation er mere gunstig for unge personer under 20 år.

Tilbagevendelser er almindelige, og patienten skal gennemgå regelmæssig lægeundersøgelse for at afgøre, om han stadig er i remissionstilstand. Tilbagefald efter behandling med ATG / cyclosporin kan undertiden styres ved at gentage den terapeutiske cyklus.

Nogle patienter med aplastisk anæmi udvikler paroxysmal nattlig hæmoglobinuri (PNH, kronisk hæmolytisk anæmi med trombocytopeni og / eller neutropeni). Påbegyndelsen af ​​PNH kunne fortolkes som en mekanisme til at overvinde ødelæggelsen af ​​knoglemarvsmikro-miljøet medieret af immunsystemet.

Alvorlig aplastisk anæmi kan udvikle sig til myelodysplastiske syndromer og leukæmi.