artemisinin

Oprindelsen

Historien om artemisin og dets potentielle terapeutiske virkninger begynder den 23. maj 1967, da i Kina den nationale eksekutivgruppe om søgen efter antimalariale lægemidler, der registrerede over 600 institutter, startede en massiv screening for at identificere nye aktive ingredienser med antiparasitisk aktivitet.

Figur: Artemisin kemisk struktur

Kun få år senere, omkring 1972, begyndte fra en plante, der traditionelt blev brugt i kinesisk medicin - nemlig Artemisia annua - blev artemisin identificeret. Det blev opdaget, at dette aktive princip, med dets komplekse kemiske struktur, er i stand til at udøve en antimalarial virkning selv på lægemiddelresistente parasitter.

I 1976 gjorde de forskellige undersøgelser det muligt at præcisere den vigtigste virkningsmekanisme for Artemisin . Især vil denne oxygenerede sesquiterpen, takket være sin særlige endoperoxidiske struktur, kunne interagere med jernionen og danne frie radikaler og føre til cellens død på grund af oxidativ shock.

Den høje koncentration af jern i malariale plasmodier ville således retfærdiggøre den særlige modtagelighed af disse parasitter til virkningen af artemisin.

BEMÆRK: Artemisin er også kendt som qinghaosu .

Terapeutiske perspektiver

Selv tumorceller frembyder store intracellulære jernionkoncentrationer kombineret med et stort antal transmembrane receptorer for transferrin (nødvendigt til at fange ekstracellulært jern og transportere det ind i cellen).

Ironionen er faktisk nødvendig for at understøtte den forværrede hastighed af mitotisk deling, der adskiller neoplastiske celler. Ikke overraskende korrelerer transmembranreceptor koncentrationer for transferrin perfekt med tumor aggressivitet.

På grund af de vigtige jernkoncentrationer er maligne celler teoretisk mere følsomme for artemisins prooxidante virkning, hvilket gør det faktisk ret selektivt.

På baggrund af disse beviser og disse antagelser har vi i nogle år begyndt at eksperimentere med anvendelsen af Artemisin og dets mere selektive derivater, såsom Artesunato og Diidroartemisina (DHA), på onkologiområdet.

Hidtil forbliver de vigtigste terapeutiske løfter for disse aktive ingredienser netop dem, der vedrører onkologiske og immunologiske patologier.

Antitumor virkningsmekanismer

Den enorme impuls, som forskningen har haft på antitumorvirkningerne af artemisin, understreget af det stigende antal undersøgelser, der er offentliggjort i den henseende, har givet os mulighed for at hypotesere og i nogle tilfælde at bekræfte gennem molekylære modeller forskellige mulige virkningsmekanismer for denne aktivt princip

På nuværende tidspunkt synes antitumoregenskaberne af artemisin og dets derivater at understøttes af:

antiproliferativ aktivitet : i stand til at regulere den ubalancerede aktivitet af den replikative cyklus, som karakteriserer cancerceller. I særdeleshed synes disse aktive principper at kontrollere ekspressionen af cyklinerne og de beslægtede kinaser, der er involveret i udviklingen af den proliferative proces.
Alt dette vil derfor resultere i en standsning i celleproliferation.
En proapoptotisk aktivitet: som observeret i flere carcinomcellelinier. Mere præcist kan artemisin, især hvis det anvendes ved høje doser, fremkalde aktiveringen af pro-apoptotiske faktorer, bestemme aktiveringen af biologiske mekanismer involveret i DNA-fragmentering og derved celledød.
En antimetastatisk aktivitet : vigtig for alle mikrometastaser opstod i de første faser af tumorudvikling. Denne type handling synes at være relateret til artemisins evne til at hæmme ekspressionen af metalloproteaser og andre proteiner, der tilhører integrinfamilien, involveret i adhæsionen af tumorcellen til den ekstracellulære matrix.
En antiangiogen aktivitet: Fra det første eksperimentelle bevis fremkommer artemisins evne til at inhibere ekspressionen af faktorer som VEGF og FGF, der er klassisk involveret i fænomenet angiogenese. Nærmere bestemt vil disse faktorer lette dannelsen af intra- og peritumorale vaskulære strukturer, der er nødvendige for at fodre tumormassen såvel som at lette diffusionen af neoplastiske kloner med blod.
En aktivitet af kemoterapeutisk støtte: Interessante bevismaterialer har vist, hvordan tilsætningen af artemisin og dets derivater til den klassiske kemoterapi kan forbedre den cytotoksiske tumorvirkning af behandlingen, især i tilfælde af utilstrækkeligt responsive sygdomme eller desværre medikamentinducerede tumorer resistente. Handlingsmekanismerne for denne aktivitet er dog endnu ikke blevet afklaret.

Undersøgelserne

På trods af at de fleste af undersøgelserne i denne henseende stadig er eksperimentelle, og derfor hovedsageligt udføres på cellelinier eller dyremodeller, er dataene til dato særlig lovende, takket være en ret reproducerbar virkningsmekanisme.

In vitro tests : adskillige papirer har vist den cytotoksiske aktivitet af artemisin og dets derivater på cellelinier af mastocytom og murint renal adenocarcinom.

Mere præcist resulterede 72 h inkubationen af disse cellelinjer med artemisinin i en inhibering af 70-90% af deres proliferation ved induktion af den apoptotiske proces og arrestationen af cellecyklussen, som det fremgår af værkerne af molekylær medicin.

Stor effekt blev også opnået ved at associere artemisin med de klassiske cytotoksiske og kemoterapeutiske lægemidler, der klassisk anvendes på terapeutisk område.

I kølvandet på disse undersøgelser har National Cancer Institute's Therapeutic Development Program observeret hæmmende virkning af artemisin og dets semisyntetiske derivater selv imod cellelinjer i tyktarms-, bryst-, æggestokkene og carcinom i centralnervesystemet, bugspytkirtlen, lungen og mod melanom og leukæmi.

In vivo-forsøg - eksperimentelle modeller: Succeserne af in vitro-undersøgelser har ført forskere involveret i bekæmpelse af kræft for at teste effektiviteten af Artemisin og dets derivater også i eksperimentelle modeller af dyrekræft.

I disse undersøgelser, der hovedsagelig blev udført på solide tumorer, blev det observeret, at indtaget af artemisin kunne svække den eksponentielle vækst af tumoren signifikant, hvilket ikke blot resulterede i en samlet forbedring af det kliniske billede, men også til en signifikant reduktion i dødeligheden .

Kliniske forsøg: artemisin og dets derivater er også blevet anvendt i humane kliniske forsøg og i enkeltkliniske tilfælde. Interessante succeser er blevet observeret for pladecellekarcinom i strubehovedet, til hypofyse-makroadenom og for nogle former for lungekræft.

I alle disse undersøgelser er de ovennævnte aktive ingredienser blevet tilføjet til den klassiske kemoterapi.

Mange undersøgelser er stadig i gang for at forstå det virkelige kliniske potentiale af disse derivater.

Artemisin toksicitet

Selv om der ikke findes langtidsstudier, der endnu ikke er i stand til at verificere de potentielle toksiske virkninger forbundet med terapeutisk anvendelse af artemisin, viser de første forsøgsforsøg ved overvejende store doser overvejende neurotoksiske virkninger.

Med henvisning til de undersøgelser, der blev offentliggjort i litteraturen om anvendelsen af artemisin som et antimalarialt stof, synes denne aktive ingrediens godt tolereret ved standarddoseringer.

Fremtidige applikationer

Artemisin er allerede blevet anbefalet i årevis for den følsomme antimalarial virkning.

Dette aktive princip har imidlertid for nylig vist sig at være ret effektivt først og fremmest på grund af dets stærke cytostatiske og cytotoksiske potentiale.

Eksperimentelle undersøgelser har vist den høje antitumor effekt af artemisin og dets derivater, der er i stand til at tilbyde et yderligere terapeutisk alternativ til klinikere, især mod tumorer, der er særligt aggressive eller utilstrækkeligt reaktive over for terapi.

Hele det videnskabelige landskab, der bygger på disse lovende studier, håber, at de forskellige kliniske forsøg på nuværende tidspunkt kan validere de terapeutiske hypoteser, der udføres, og dermed udvide de potentielle terapeutiske valg til fordel for lægen til bekæmpelse af kræft.