Biologisk rolle
Som udtrykket antyder, er endotheliner en familie af peptider udskilt af endotelceller. Deres handling er vasokonstriktor og markant hypertensive.
Endothelys fysiologi
Alt i alt danner endotelceller den innerste foring af blodkar, hvilket således repræsenterer kontaktelementet mellem blod og arterievæg. Denne grænseflade betragtes som et ægte dynamisk og komplekst organ. Blandt de mest berømte stoffer udskilt af de ca. 3 kg endotel, der er til stede i en medium organisme, husker vi:
- Nitrogenoxid: Gas frigives hurtigt som reaktion på forskellige vasodilatoriske stimuli og derefter inaktiveres inden for få sekunder, udøver en vasodilaterende virkning, derfor hypotensiv og hæmmer produktionen af ET-1
- Endothelin (ET-1): peptid med en vasokonstrictor virkning, derfor hypertensive, som forekommer langsomt og varer fra minutter til timer. Dens syntese synes også at øge det af nitrogenoxid, hvilket igen reducerer endotelin-induceret vasokonstriktion med en balancerende effekt
- Prostacycliner (PGI2): hæmmer blodpladeaggregering og virker som vasodilatorer
Normalt er der en balance mellem vasokonstriktiv og vasodilaterende faktorer, men når endoteliner syntetiseres i for store mængder, bidrager de til udbrud af hypertension og hjertesygdom.
I øjeblikket er tre endothelin-isoformer kendt:
Endothelin-1 (ET-1) er et peptid på 21 aminosyrer: det er den eneste eller i hvert fald den primære isoform syntetiseret af endotelet, isoleret for første gang af Yanagisawa i 1988; det er også i mindre grad syntetiseret af glatmuskel, tarm og binyrerne og i gode mængder også ved nyre og hjerne
ET-2 og ET-3 endothelinerne er i stedet peptider, der altid består af 21 aminosyrer, syntetiseret i andre kropssider: ET-2 er fordelt meget mindre bredt og findes overhovedet i nyrerne og i tarmene; ET-3 er koncentreret i hjernen, lungerne, tarmene og adrenalerne
Syntesen af ET-1, skematisk vist i figuren, er meget kompleks: den starter fra et stort forstadiemolekyle, preproendothelin, som derefter gennemgår en række enzymatiske indgreb, der reducerer den først til "grande endothelin" (big ET) og derefter - ved virkning af endotelinomdannende enzym (ECE-1 eller endothelinomdannende enzym ) - til endothelin 1 (ET-1).
Syntese af endothelin-1 stimuleres af talrige faktorer med vasokonstriktiv virkning, frigivet under traumer eller inflammatoriske tilstande
trombin, angiotensin II, catecholaminer, vasopressin, bradykinin, hypoxi, proinflammatoriske cytokiner (interleukin-1, tumormekrosefaktor-a)
mens det hæmmes af:
nitrogenoxid, natriuretiske peptider, heparin, PGE2, PGI2, højstrømspænding
Funktioner
Ud over de kraftige vasokonstrictoregenskaber, der hovedsageligt er rettet mod koronar, udviser nyrene og cerebrale fartøjer med en intensitet 10 gange større end angiotensinendothelin 1 en virkning:
- positiv inotrope på hjertet (øger dens kontraktionsstyrke)
- stimulering af celleproliferation med mitogen virkning på glatte vaskulære muskelceller
- modulator for sympatisk systemaktivitet og renin angiotensinsystemet
Klinisk betydning
Under fysiologiske forhold er blodkoncentrationen af ET-1 ret lav, og under alle omstændigheder lavere end den, der er i stand til at udøve vasokonstriktorvirkningen. Endotheliner spiller derfor en ledende rolle i at opretholde basal vaskulær tone, som virker i synergi med andre faktorer.
Ud over at øge blodtrykket spiller entothelin-1 en vigtig rolle i betændelse og atherogenese. Faktisk sker en massiv plasmaforøgelse i endothelinhastigheden under alvorlige hjerte-kredsløbshændelser, såsom kardiogent shock, akut myokardieinfarkt, større kirurgi og levertransplantation.
- plasmakoncentrationen af ET er højest i de tidlige stadier af akut myokardieinfarkt og falder gradvist i de følgende timer
- i tilfælde af kompliceret akut myokardieinfarkt forbliver endotelin-værdierne høj selv i flere dage.
Som laboratoriemarkør synes endotelin-1-niveauer derfor omvendt proportional med patientens overlevelsestid (jo højere og mere vedholdende patientens tilstand er):
Endothelin-1 niveauer er høje selv i nærværelse af:
- pulmonal hypertension
- hjertesvigt
- nyresvigt
- renal iskæmi
- cirrose og ascites
mens der i nærvær af arteriel hypertension forekommer eksperimentelle data noget uoverensstemmende, således at endotelinniveauerne i almindelighed er overlejrede til dem, der findes hos normotensive patienter. Generelt er ET-1-niveauer imidlertid højere hos hypertensive patienter med avanceret sygdom, sandsynligvis på grund af vaskulære komplikationer relateret til hypertension.
Endothelin receptorer
For at udføre sin virkning interagerer endotheliner med mindst to forskellige receptorsubtyper:
- ET-A:
- HYPERTENSIV VIRKNING → Vasokonstriktion, øget styrke af hjertets sammentrækning og aldosteronblodkoncentration, hvilket resulterer i natriumretention
- høj affinitet for ET-1 og i mindre grad for ET-2
- udtrykt hovedsageligt på niveauet af vaskulær glat muskel
- ET-B:
- HYPOTENSIV VIRKNING → stimuleringen af disse receptorer - sekundært til stigningen i produktion af nitrogenoxid - inducerer vasodilation med det formål at modulere (dæmpe) de vasokonstriktive og mitogene virkninger af endotelinet
- lige affinitet for de tre isoformer
- udtrykt hovedsageligt i endotel- og glatte muskelceller
Eksistensen af en tredje type receptor er også blevet foreslået
- ET-C:
- HYPOTENSIV EFFEKT
- høj affinitet for ET-3
- udtrykt hovedsageligt på niveau af nervesystemet
Endotheliner og antihypertensive stoffer
I det mindste i vid udstrækning klargjort endotelins biologiske rolle fokuserede forskernes indsats på syntese af lægemidler, der kunne blokere deres binding til ET-A-receptoren eller at reducere deres syntese ved at blokere aktiviteten af enzymet ECE- 1 ( endothelinomdannende enzym ); i begge tilfælde var formålet med lægemidlet at annullere vasokonstrictoren og derfor hypertensive virkning af endothelin og således opnåede lægemidler, der er meget nyttige til behandling af hypertension og forebyggelse af dets komplikationer, især på nyreniveau.
Et lægemiddel, der for nylig er blevet behandlet, er bosentan, en dobbelt antagonist af ETa og ETB, taget oralt og anvendes til behandling af pulmonal arteriel hypertension. Andre lægemidler, såsom ambrisentan og sitaxentan, virker som selektive ETa-receptorantagonister.
