Generality and Definition
Epigenetik beskæftiger sig med undersøgelsen af alle de arvelige modifikationer, der fører til variationer i genekspression uden at ændre DNA-sekvensen, således uden at forårsage ændringer i sekvensen af nukleotider, der komponerer den.
Ved hjælp af et mere teknisk sprog kan vi på den anden side sige, at epigenetik undersøger alle disse ændringer og alle de ændringer, der kan variere fænotypen af et individ uden at ændre genotypen.
Fordelene ved at have mønnet udtrykket "epigenetik" er tilskrevet biologen Conrad Hal Waddington, som i 1942 definerede den som "den biologiske gren, der studerer de kausal interaktioner mellem gener og deres produkt og etablerer fænotypen ".
Forklaret i disse termer kan epigenetikke virke ret kompliceret; For bedre at forstå konceptet kan det være nyttigt at åbne en lille parentes om, hvordan DNA er lavet og om hvordan transskriptionen af generne indeholdt i den finder sted.
DNA og gentransskription
DNA er indeholdt i cellekernen. Det har en dobbelt helix struktur og består af gentagende enheder, kaldet nukleotider.
Det meste af DNA'et indeholdt i vores celler er organiseret i bestemte subunits kaldet nukleosomer .
Nucleosomerne består af en central del (kaldet kerne) sammensat af proteiner kaldet histoner, rundt om hvilke DNA'et er indpakket.
Sættet af DNA og histoner udgør den såkaldte chromatin .
Transkriptionen af generne indeholdt i DNA afhænger netop af emballagen af sidstnævnte inden for nukleosomerne. Faktisk reguleres gentranskriptionsprocessen af transkriptionsfaktorer, bestemte proteiner, som binder til specifikke regulatoriske sekvenser, der er til stede på DNA'et, og som er i stand til at aktivere eller undertrykke - afhængigt af de tilfældespecifikke gener.
Et DNA med et lavt pakningsniveau vil derfor tillade transkriptionsfaktorerne at få adgang til reguleringssekvenserne. Omvendt vil et DNA med et højt pakningsniveau ikke give dem adgang.
Pakningsniveauet bestemmes af histonerne selv og af de ændringer, der kan foretages i deres kemiske struktur.
Mere detaljeret forårsager acetyleringen af histoner (dvs. tilsætning af en acetylgruppe på bestemte steder på aminosyrerne, der udgør disse proteiner) kromatin til at antage en "mere afslappet" konformation, der tillader indtræden af transkriptionsfaktorer, så gentransskription. På den anden side fjerner deacetylering acetylgrupperne, hvilket får kromatinet til at tykke og således blokere gentranskription.
Epigenetiske signaler
I lyset af hvad der er blevet sagt indtil videre, kan vi bekræfte, at hvis epigenetikstudier ændrer sig i stand til at ændre fænotypen, men ikke genotypen af et individ, er et epigenetisk signal den modifikation, der er i stand til at ændre ekspressionen af et bestemt gen, uden at ændre nukleotidsekvensen.
Derfor kan vi bekræfte, at acetyleringen af histoner, som vi har talt i det foregående afsnit, kan betragtes som et epigenetisk signal; Det er med andre ord en epigenetisk modifikation, der er i stand til at påvirke genets aktivitet (som kan transkriberes eller ej) uden at ændre dens struktur.
En anden type epigenetisk modifikation er methyleringsreaktionen af både DNA og histonerne selv.
For eksempel reducerer methylering (dvs. tilsætningen af en methylgruppe) af DNA på et promotorsted gentransskription, hvis aktivering reguleres præcist af det samme promotorsted. Faktor er promotorstedet en specifik DNA-sekvens placeret opstrøms for generne, hvis opgave er at tillade initiering af transkription af det samme. Tilsætningen af en methylgruppe på dette sted forårsager derfor en form for masse, der forhindrer gentransskription.
Stadig er andre eksempler på epigenetiske modifikationer, der aktuelt er kendt, phosphorylering og ubiquitination .
Alle disse processer, der involverer DNA- og histonproteiner (men ikke kun) reguleres af andre proteiner, som syntetiseres efter transkriptionen af andre gener, hvis aktivitet kan ændres.
Imidlertid er den mest interessante egenskab ved en epigenetisk modifikation, at den kan finde sted som reaktion på eksterne miljømæssige stimuli om netop det miljø, der omgiver os, vores livsstil (herunder ernæring) og vores sundhedstilstand.
På en måde kan en epigenetisk modifikation forstås som en adaptiv ændring, der drives af cellerne.
Disse ændringer kan være fysiologiske, som det sker i tilfælde af neuroner, der vedtager epigenetiske mekanismer til læring og hukommelse, men kan også være patologiske, som det sker for eksempel i tilfælde af psykiske lidelser eller tumorer.
Andre vigtige træk ved epigenetiske modifikationer er reversibilitet og arv . Faktisk kan disse modifikationer overføres fra en celle til en anden, selv om de stadig kan undergå yderligere ændringer over tid, altid som reaktion på eksterne stimuli.
Endelig kan epigenetiske modifikationer forekomme på forskellige stadier af livet og ikke kun på embryonalt niveau (når cellerne adskiller) som de en gang troede på, men også når organismen allerede er udviklet.
Terapeutiske aspekter
Opdagelsen af epigenetika og epigenetiske modifikationer kan udnyttes bredt på terapeutisk område for den potentielle behandling af forskellige typer patologier, herunder dem af neoplastisk type (tumorer).
Faktisk kan epigenetiske modifikationer som nævnt også være patologiske; derfor kan de i disse tilfælde defineres som ægte anomalier.
Forskerne antog derefter, at hvis disse ændringer kan påvirkes af eksterne stimuli og kan manifestere sig selv og ændre sig i hele organismens liv, er det muligt at gribe ind på dem ved hjælp af specifikke molekyler med det formål at rapportere situationen under betingelser af normalitet. Dette er noget, der ikke kan gøres (i hvert fald endnu ikke), når årsagen til sygdommen ligger i en reel genetisk mutation.
For bedre at forstå dette koncept kan vi som et eksempel tage den brug, som forskere har lavet af viden om epigenetik inden for anticancerterapi.
Epigenetika og tumorer
Som det er velkendt, stammer neoplastiske patologier fra genetiske mutationer, der fører til dannelse af maligne celler, som reproducerer meget hurtigt og giver anledning til sygdommen.
Vi har imidlertid set, at samme tumor kan udvikle sig forskelligt og i forskellige former - fra de samme genetiske mutationer - fra individ til person (for eksempel i en person kan udvikle en fulminant form, mens i en anden en form kronisk). Forskerne mener, at denne forskellige måde at manifestere patologien på er reguleret netop af de fænomener, der ligger til grund for epigenetik.
Det er især blevet observeret, at i mange tumorformer er de epigenetiske mekanismer, der fører til sygdomsudbruddet, baseret netop på methylering og acetylering af DNA og histoner (se afsnittet "Epigenetiske signaler").
Forskning på dette område har derfor ført til syntesen af molekyler, der stadig testes, som er i stand til at handle på niveau med disse epigenetiske mekanismer og at udøve en vis kontrol over dem.
Selvfølgelig ved at ikke virke direkte på DNA'et - der ikke virker på den genetiske mutation, der forårsager tumoren selv - er disse potentielle lægemidler ikke resolusive, men kan bremse eller standse progressionen af neoplastisk patologi og samtidig kunne tillade reduktion i doserne af cancer-kemoterapi indgivet, hvilket signifikant forbedrer patientens livskvalitet, samt forlænger forventet levetid.
Epigenetiske mekanismer er imidlertid ikke kun involveret i udviklingen af kræftpatologier, og den hidtidige viden kan give nye og nyttige tegn til syntesen af stadig mere effektive og specifikke lægemidler til behandling af sygdomme, for hvilke der er stadig ingen målrettede terapier.
